Vaccino Bacille Calmette-Guérin (BCG) nella sindrome radiologicamente isolata (RIS)

La sclerosi multipla (SM) è stata testimone di rilevanti progressi terapeutici nell'ultimo decennio. Ciò nonostante, la sicurezza, la qualità della vita e il sovratrattamento rimangono elementi di forte preoccupazione per i soggetti. Terapie sicure e gestibili che possono essere utilizzate fin dall'inizio (biologico) della malattia, senza rischio di sovratrattamento, sono importanti esigenze insoddisfatte nella SM.

A seguito degli straordinari progressi nel trattamento della sclerosi multipla (SM) recidivante-remittente, rimangono due grandi bisogni insoddisfatti che devono essere affrontati dalla ricerca traslazionale in questo campo: la SM progressiva e il "sogno" di un mondo libero dalla SM. Per quanto riguarda quest'ultimo, gli investigatori possono sperare di realizzare il sogno comprendendo l'eziologia della malattia e quindi progettando cure definitive. Purtroppo questa prospettiva non è a portata di mano, né si può dare per scontato che i bersagli eziologici, una volta scoperti, saranno prontamente curabili.

Una prospettiva più realistica e pragmatica può essere la prevenzione dell'insorgenza clinica della malattia, un campo di ricerca che promette di diventare sempre più importante poiché l'integrazione dei dati genetici con endofenotipi, risonanza magnetica e altri biomarcatori migliora la capacità di prevedere lo sviluppo di la malattia in circostanze cliniche.

I dati epidemiologici a sostegno dell'integrazione di vitamina D e della prevenzione del fumo sono approcci candidati per la prevenzione primaria e secondaria della malattia. Tra gli altri interventi che possono avere caratteristiche compatibili con quelle di un trattamento preventivo, il vaccino Bacille Calmette-Guerin (BCG) è stato testato con risultati incoraggianti nella SM precoce e nella sindrome clinicamente isolata (CIS). La consapevolezza che le terapie modificanti la malattia funzionano meglio se utilizzate all'inizio del processo di demielinizzazione solleva la questione se provare questo approccio - che è sicuro, economico e pratico - in individui con sindrome radiologicamente isolata (RIS).

La sindrome radiologicamente isolata è una nuova entità, diagnosticata quando la risonanza magnetica per immagini (MRI) inaspettata di disseminazione spaziale cerebrale di lesioni focali della sostanza bianca (WM) altamente suggestive di SM si verifica in soggetti senza sintomi di SM e con normali esami neurologici. Circa un terzo e due terzi degli individui sperimentano rispettivamente l'insorgenza clinica e/o la progressione radiologica in un follow-up medio di cinque anni. Tuttavia, sono stati identificati predittori (sesso maschile, età < 37 anni, coinvolgimento del midollo spinale) di rischio più elevato di progressione e la conversione a sindromi clinicamente isolate (CIS) è stata descritta nell'84% degli individui RIS con lesioni del midollo spinale in un tempo mediano di 1,6 anni dalla data della prima RM; è stato recentemente dimostrato che gli stessi predittori precedono l'evoluzione verso la SM progressiva primaria. Se trattare o meno questa condizione rimane attualmente un enigma clinico.

Il vaccino Bacille Calmette-Guérin (BCG) può avere queste caratteristiche poiché è risultato benefico nella SM precoce e nei primi episodi di demielinizzazione. Essendo sicuro, economico e maneggevole, i ricercatori propongono di esplorarne l'uso per prevenire la progressione del processo demielinizzante nella sindrome radiologicamente isolata.

Un approccio come il vaccino BCG sembra appropriato come approccio immunomodulatore di prima linea per le persone RIS. Questo progetto si propone nell'ambito dell'attività del Centro di Terapie Neurologiche Sperimentali (CENTERS - progetto speciale della Fondazione Italiana Sclerosi Multipla - FISM). CENTERS è particolarmente dedicato a sperimentazioni di fase II di questa natura (studi indipendenti, di riproposizione, che possono essere finanziati solo da istituzioni senza scopo di lucro).

1.2 Risultati preliminari

Evidenze sperimentali ed epidemiologiche hanno suggerito il beneficio dell'esposizione a prodotti microbici (in assenza di infezione, come nel caso delle vaccinazioni) nell'autoimmunità, inclusa la SM. In uno studio pilota, il vaccino BCG si è rivelato sicuro ed efficace nel ridurre l'attività della malattia alla risonanza magnetica e il rischio di sviluppare lesioni ipointense persistenti in T1 ("buchi neri" -BH- espressione di danno tissutale) in soggetti con SM. Uno studio controllato con placebo su persone con sindrome clinicamente isolata ha supportato i risultati dello studio pilota. I ricercatori hanno osservato benefici sull'attività della malattia alla risonanza magnetica, ridotto sviluppo di BH, benefici sulla conversione a SM clinicamente definita nell'arco di 5 anni, durante i quali i soggetti hanno assunto interferone beta a partire da sei mesi dopo BCG o placebo.

Gli investigatori considerano opportuna un'estensione dell'approccio adiuvante ai soggetti con RIS, anche considerando i recenti risultati in 'metriche' adatte ad analizzare questa condizione: il neuroimaging ha recentemente permesso di migliorare la caratterizzazione dei RIS (compresa l'identificazione di individui a più alto rischio di progressione alla SM; e per rivelare lesioni corticali e danni assonali nel cervello RIS; il profilo immuno-metabolico fornisce una complessa correlazione tra variabili cellulari immunometaboliche, che sembra particolarmente adatta ad analizzare la fase preclinica della neuroinfiammazione e a studiare un approccio i cui meccanismi di azione sottostanti rimangono in gran parte sconosciuto, nonostante i risultati clinici incoraggianti.

1.3 Ragione scientifica e principali obiettivi

Il vaccino BCG ha mostrato effetti benefici sull'attività della malattia e possibilmente sul danno tissutale nella SM recidivante-remittente e nella sindrome clinicamente isolata. I ricercatori propongono ora di valutare se e come il vaccino BCG eserciti effetti biologici favorevoli in individui con RIS.

Al momento non è chiaro se il potenziale neuroprotettivo/neuroriparatore del BCG sia una conseguenza della sua capacità di ridurre l'infiammazione del sistema nervoso centrale (SNC) o dipenda da meccanismi aggiuntivi e specifici. In particolare, la neuroprotezione dopo la vaccinazione con BCG è stata segnalata in modelli di malattia di Parkinson, suggerendo un paradigma di vaccino neuroprotettivo in cui la stimolazione immunitaria generale (non autoreattiva) nella periferia può limitare le risposte microgliali potenzialmente deleterie a un insulto neuronale. Di conseguenza, evidenze convergenti suggeriscono un ruolo del BCG, come induttore del fattore di necrosi tumorale (TNF), in un'altra malattia immuno-mediata, il diabete di tipo I: il recettore 2 del TNF può mediare, almeno in parte, gli effetti benefici del BCG nella neuroinfiammazione e nel tipo 1 favorendo l'apoptosi delle cellule T autoreattive, contrastando il deficit regolatorio delle cellule T e, ultimo ma non meno importante, favorendo la riparazione dei tessuti.

Anomalie metaboliche suggestive di danno assonale sono state riportate in una percentuale sostanziale di soggetti RIS e le lesioni corticali dei lobi fronto-temporali sono state associate a predittori dell'evoluzione verso la sclerosi multipla (SM), come il coinvolgimento del midollo spinale, la presenza di bande oligoclonali nel liquido cerebrospinale e disseminazione nel tempo alla risonanza magnetica cerebrale. I ricercatori mirano a verificare i potenziali effetti benefici della vaccinazione BCG nelle persone con RIS, valutando le metriche MRI del danno cerebrale macroscopico, così come il danno tissutale sottile valutato con tecniche MRI sia convenzionali che non convenzionali. Dal punto di vista immunologico, i ricercatori valuteranno lo stato immuno-metabolico delle persone RIS e il loro potenziale di cellule T regolatorie: un'analisi a più parametri fornirà un profilo meta-immunologico che è stato recentemente dimostrato essere compromesso nella SM. Ciò mirerà a creare uno schema di follow-up che dovrebbe consentire di monitorare le persone RIS nel tempo, prima e dopo il vaccino BCG.

Per raggiungere gli scopi di cui sopra i ricercatori propongono un progetto di studio longitudinale di 3 anni, ritenuto appropriato tenendo conto della relativa rarità della condizione RIS nonché della necessità di un adeguato follow-up per ottenere misure di esito informativo (vedi metodi).

I gruppi che hanno generato i risultati di cui sopra sono collaboratori di questo progetto, garantendo così l'esperienza e la competenza per portare avanti la ricerca proposta.