Uno studio clinico per valutare AZD7648 da solo e in combinazione con altri agenti antitumorali in pazienti con tumori avanzati.

Criterio di inclusione:

1. Capace e disposto a fornire un consenso informato firmato che includa il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF).
2. Il partecipante deve avere almeno 18 anni di età, al momento della firma dell'ICF.
3. - I partecipanti devono avere conferma istologica o citologica di malignità avanzata considerata idonea per il trattamento in studio.
4. Performance status del gruppo di oncologia cooperativa orientale 0-1.
5. Aspettativa di vita superiore a 12 settimane.
6. Cancro progressivo al momento dell'ingresso nello studio.
7. Coorti di espansione della farmacodinamica: i partecipanti devono avere almeno 1 tumore adatto per la biopsia e acconsentire alla raccolta delle biopsie.
8. Test di gravidanza negativo (urina o siero) prima dell'inizio della somministrazione per le donne in età fertile.
9. Le partecipanti di sesso femminile devono essere in post-menopausa, chirurgicamente sterili o utilizzare un metodo contraccettivo accettabile per la durata dello studio (dal momento in cui firmano il consenso) e per 12 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio per prevenire la gravidanza.
10. Per la durata dello studio (dal momento in cui firmano il consenso) e per 12 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio, i partecipanti di sesso maschile sessualmente attivi devono essere disposti a utilizzare la contraccezione.

La postmenopausa è definita come:

• Nessuna mestruazione per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Un alto livello di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausa può essere utilizzato per confermare uno stato post-menopausa nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva). Tuttavia, in assenza di 12 mesi di amenorrea, la misurazione dell'FSH è insufficiente.
• Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni superiori a 12 mesi fa.
• Menopausa indotta da chemioterapia con intervallo superiore a 12 mesi dall'ultima mestruazione.
• Sterilizzazione chirurgica.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi tossicità irrisolta dalla terapia precedente, criteri terminologici comuni per eventi avversi (CTCAE) di grado ≥2 (ad eccezione dell'alopecia).
2. Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali a meno che non trattate definitivamente, asintomatiche, stabili e che non richiedano steroidi per almeno 4 settimane.

3. A giudizio dell'investigatore, qualsiasi prova di condizioni mediche gravi o incontrollate, inclusi ma non limitati a:

   • Diabete mellito non controllato, convulsioni non controllate, infezione attiva che richiede antibiotici sistemici, farmaci antifungini o antivirali, malattia polmonare ostruttiva cronica grave, morbo di Parkinson grave, malattia infiammatoria intestinale attiva, condizione psichiatrica, diatesi emorragica attiva, trapianto renale o infezione attiva incluso qualsiasi partecipante con virus attivo dell'epatite B, dell'epatite C o dell'immunodeficienza umana.

4. Qualsiasi altro tumore maligno attivo o trattato negli ultimi 3 anni, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice, del carcinoma cutaneo non melanoma, del carcinoma duttale in situ, del carcinoma endometriale di stadio 1 di grado 1 o di altri tumori solidi inclusi i linfomi trattati curativamente senza evidenza di malattia per ≥5 anni.
5. Nausea e vomito refrattari o incapacità di deglutire e trattenere farmaci per via orale, malattie gastrointestinali croniche o precedente resezione intestinale con sequele clinicamente significative che precluderebbero un adeguato assorbimento di AZD7648, sintomi gastrointestinali Grado CTCAE >1, anamnesi di ulcerazione gastrointestinale ed emorragia gastrointestinale entro 6 mesi dalla prima somministrazione del farmaco in studio.

6 Ricevere o aver ricevuto un trattamento antitumorale nei seguenti periodi prima della prima dose del prodotto sperimentale:

(a) Trattamento citotossico: 3 settimane, (b) Farmaci non citotossici: inclusi prodotti sperimentali a piccole molecole: 3 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia la più lunga), (c) Prodotti biologici inclusi agenti immuno-oncologici sperimentali: 4 settimane , (d) Radiazione con un campo limitato per la palliazione: 1 settimana (3 mesi per la radiazione all'addome o alla pelvi), (e) Radiazione a >30% del midollo osseo o con un campo ampio: 4 settimane, (f) Radiazione polmonare: 60 giorni, (g) Chirurgia maggiore: 4 settimane; chirurgia minore o biopsia: 1 settimana 7. Durante le 4 settimane precedenti la prima dose, ricevere corticosteroidi a una dose di > 10 mg di prednisone/giorno o equivalente per qualsiasi motivo. Non sono consentiti steroidi a basse dosi in corso per più di 3 mesi (esclusi inalatori, nasali, creme, lozioni e gel).

8. Assumere o aver assunto in concomitanza farmaci, integratori a base di erbe e/o alimenti noti per modulare significativamente l'attività del CYP3A4.

9. Precedente esposizione a un inibitore della farmacocinetica dell'acido desossiribonucleico o ipersensibilità a qualsiasi eccipiente del prodotto.

10. Disfunzione cardiaca come definita da uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi dall'ingresso nello studio:

(a) Infarto miocardico acuto, (b) Insufficienza cardiaca di classe II/III/IV della New York Heart Association, (c) Angina instabile, (d) Aritmie cardiache instabili 11. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

(a) frazione di eiezione ventricolare sinistra ridotta nota al di sotto del limite inferiore istituzionale del normale, (b) intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) >470 millisecondi ottenuto da 3 elettrocardiogrammi in 24 ore utilizzando la formula di Fridericia, (c) eventuali fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o di eventi aritmici come ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare immediata di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni 12. Funzione ematologica o d'organo inadeguata 13. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio. 14. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il partecipante non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il partecipante rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.

15. Precedente iscrizione al presente studio. 16. Solo per partecipanti di sesso femminile: attualmente in stato di gravidanza o allattamento. 17. Solo per la coorte degli effetti del cibo: diabete insulino-dipendente. 18. Storia e/o presenza della malattia da coronavirus 2019.