Valutazione dell'occlusione del nidus dopo radiochirurgia Gamma Knife delle malformazioni artero-venose cerebrali mediante risonanza magnetica

Sfondo

Le malformazioni arterovenose cerebrali sono costituite da vasi sanguigni aggrovigliati che formano un cosiddetto nidus che collega le arterie alle vene senza l'interposizione di un letto capillare. A causa dei successivi cambiamenti strutturali delle vene drenanti all'interno del nidus, i pazienti sono a rischio di emorragia cerebrale. I sanguinamenti delle MAV sono associati ad alta morbilità e mortalità. Pertanto, una volta diagnosticata una MAV cerebrale, di solito si mira a un trattamento preventivo. Se l'emorragia si è già verificata, è necessario un trattamento a causa dell'elevata probabilità di risanguinamento. È probabile che gli AVM cerebrali causino sintomi neurologici come convulsioni e deficit focali senza sanguinamento. Questi sintomi sono generalmente dovuti all'effetto di massa dell'AVM, tuttavia è stato anche discusso che siano causati da una sindrome da furto vascolare.

Eziologia

L'eziologia degli AVM cerebrali non è nota. A parte la possibilità di una causa multifattoriale, sembra che la mutazione genetica e la stimolazione angiogenetica possano svolgere un ruolo nel loro sviluppo. Si discute anche se le MAV si sviluppino in utero o attraverso una reazione angiopatica a seguito di ischemia o emorragia.

Epidemiologia

La prevalenza e l'incidenza delle MAV cerebrali sono circa 10 su 100.000 e 1 su 100.000; rispettivamente senza predilezione di sesso. Il rischio annuale di emorragia intracranica varia dall'1,2% nelle MAV non rotte al 4,8% quando l'emorragia si è già verificata in precedenza. Il tasso di mortalità tra i pazienti con AVM dopo emorragia intracranica è del 10-15%. La morbilità varia dal 30 al 50%. Di tutti i pazienti AVM senza emorragia, circa il 15-40% soffre di convulsioni. Il deficit neurologico progressivo si verifica al 6-12%.

Diagnosi

Gli AVM cerebrali sono solitamente diagnosticati da un esame MRI. Possono essere facilmente identificati su immagini migliorate ma possono anche essere visibili senza contrasto a causa di edema o effetto massa. L'attuale gold standard di diagnosi e valutazione del successo del trattamento delle MAV cerebrali è l'angiografia a sottrazione digitale (DSA). Questo metodo utilizza l'iniezione di un agente di contrasto nelle arterie del paziente e raggi X per visualizzare i vasi cerebrali. L'imaging del flusso sanguigno nel tempo e quindi la distinzione accurata dei vasi di alimentazione e drenaggio all'interno del nidus è il principale vantaggio della DSA. La sottrazione di ossa e tessuti molli consente una visione ottimale del sistema vascolare.

La DSA deve essere eseguita in regime di ricovero a causa della sua invasività. L'insorgenza di ematoma o pseudoaneurisma nella sede della puntura e lesioni endovascolari con embolia consecutiva sono complicanze rare ma possibili. Ulteriori svantaggi del DSA sono una sostanziale esposizione alle radiazioni e la necessità di 24 ore di riposo a letto dopo la procedura che può portare ad un aumentato rischio di trombosi.

Classificazione - Il sistema di classificazione Spetzler-Martin

La valutazione del grado Spetzler-Martin (grado SM) richiede tre caratteristiche dell'AVM. in primo luogo è la dimensione della malformazione raggruppata in tre categorie. Successivamente, il drenaggio è importante: si può distinguere tra vene solo superficiali e vene profonde che partecipano al drenaggio. Infine, viene considerata l'eloquenza del tessuto cerebrale che circonda la lesione. Le aree responsabili di funzioni superiori come il movimento e la sensibilità, la visione e il linguaggio sono chiamate eloquenti. Il talamo, l'ipotalamo, il tronco encefalico ei peduncoli cerebellari sono regioni eloquenti. Sulla corteccia cerebrale sono eloquenti le aree sensomotorie e quelle deputate al linguaggio e alla visione primaria.

Il sistema Spetzler-Martin è stato sviluppato per stimare la prognosi prima dell'intervento chirurgico, ma viene utilizzato anche per altri metodi di trattamento. Il grado SM si correla bene con la difficoltà dell'intervento chirurgico e il suo esito.

Trattamento

Esistono diverse opzioni di trattamento per le MAV cerebrali: resezione microchirurgica, embolizzazione endovascolare e radiochirurgia Gamma Knife o loro combinazioni. Indipendentemente dalle specifiche della MAV e dall'opzione terapeutica, qualsiasi terapia comporta il rischio di emorragia cerebrale e ischemia e quindi di deficit neurologico permanente e morte. Pertanto, la decisione se e come trattare una MAV deve essere presa con attenzione con l'intenzione di offrire un risultato migliore rispetto al decorso naturale della malattia. Per rispondere alla domanda se una strategia attendista sia un'opzione valida, nel 2014 è stato condotto uno studio prospettico, non in cieco, randomizzato e multicentrico. Lo studio ha confrontato il rischio di morte e ictus, nonché l'esito funzionale tra pazienti AVM trattati e non trattati.

Il cosiddetto studio ARUBA è stato interrotto sei anni dopo l'inizio della randomizzazione a causa di un'apparente superiorità del gruppo non trattato. Gli autori hanno concluso che gli AVM cerebrali non rotti dovrebbero essere gestiti in modo conservativo. Lo studio è stato aspramente criticato da molti esperti a causa della sua impostazione e dell'interpretazione dei dati. Una delle principali limitazioni è che le diverse opzioni di trattamento non sono state valutate separatamente ma come un unico gruppo di intervento. Altre limitazioni di ARUBA sono un basso numero di casi - solo 116 pazienti sono stati randomizzati per l'intervento e di questi solo cinque sono stati sottoposti a resezione microchirurgica - e un breve follow-up di 33 mesi. Almeno, ARUBA mostra la controversia esistente tra gli esperti riguardo al trattamento della MAV cerebrale. Le opzioni di trattamento stabilite saranno spiegate di seguito.

Resezione microchirurgica

Poiché la resezione microchirurgica elimina immediatamente il rischio di sanguinamento, rappresenta ancora la terapia di scelta per la maggior parte delle MAV cerebrali che raggiungono un punteggio di Spetzler-Martin da uno a tre. Per esporre una MAV cerebrale, viene sollevato un lembo osseo del cranio del paziente e la dura madre viene aperta. Gli alimentatori vengono identificati, coagulati e tagliati in modo che l'AVM possa essere resecato in totale. L'esito dei pazienti con una MAV non rotta sottoposti a microchirurgia dipende dal loro grado Spetzler-Martin (SM). Secondo uno studio prospettico di coorte del 2014, nel postoperatorio si osserva un deficit neurologico permanente nell'1,6% dei pazienti con punteggio SM 1 e 2. Nei pazienti con SM di grado 3 il rischio di deficit neurologico permanente dopo l'intervento sale al 14,0% e al 38,6% pazienti con SM di grado 4 e 5.

Embolizzazione endovascolare

L'embolizzazione endovascolare di una MAV viene eseguita per via arteriosa dopo la puntura di un'arteria periferica. L'AVM nidus è occluso dall'iniezione di un materiale embolico che ostruisce le sue arterie di alimentazione. Secondo una revisione sistematica che includeva più di 1.000 pazienti AVM sottoposti a embolizzazione endovascolare, questa terapia ha portato all'occlusione del nidus in media del 13%, con un ampio range da 0 a 94%. Il deficit neurologico permanente dopo l'embolizzazione è stato osservato in media nel 6,6%, con un range compreso tra 0 e 28%. L'approccio endovascolare viene spesso utilizzato per chiudere MAV di piccole dimensioni o per rendere MAV più grandi suscettibili di radiochirurgia o microchirurgia.

Radiochirurgia Gamma Knife

La radiochirurgia Gamma Knife può essere eseguita sia come terapia singola che in combinazione con altri metodi di trattamento, più comunemente combinati con l'embolizzazione endovascolare. Presso il Dipartimento di Neurochirurgia, la radiochirurgia MUV delle MAV cerebrali viene eseguita con Gamma Knife Perfexion® che utilizza 192 sorgenti di cobalto 60 per applicare radiazioni ad alta dose in un volume esattamente definito all'interno del cranio. La radiochirurgia Gamma Knife viene generalmente eseguita in anestesia locale, consentendo così la fissazione della struttura stereotassica al cranio. Nei bambini di età inferiore ai 14 anni la radiochirurgia Gamma Knife viene eseguita in anestesia generale. Mentre il trattamento endovascolare e chirurgico elimina immediatamente il rischio di sanguinamento se eseguito con successo, l'occlusione del nidus dopo la radiochirurgia Gamma Knife richiede solitamente circa due anni. Durante questo periodo il rischio di sanguinamento risulta essere lo stesso dei pazienti non trattati. Il principale vantaggio della radiochirurgia è la sua non invasività. I tassi di occlusione completa del nidus dopo la radiochirurgia Gamma Knife delle MAV cerebrali sono riportati intorno all'85% per MAV con grado SM da 1 a 3. Un tasso molto inferiore del 54% per MAV con grado SM 4 e un tasso dello 0% per MAV Gli AVM con grado SM 5 mostrano la dipendenza del grado Spetzler-Martin. Tuttavia, anche se l'occlusione del nidus non viene raggiunta in molte MAV con grado SM più elevato, una riduzione delle loro dimensioni può consentire un ulteriore trattamento. Deficit neurologico permanente dopo radiochirurgia è stato osservato nel 5,1% con un range da 0 a 21%.23 Le complicanze della radiochirurgia sono effetti avversi da radiazioni (ARE) che si verificano molti anni dopo l'intervento e comprendono l'edema perilesionale e la formazione di cisti. Questi devono essere differenziati dai cambiamenti indotti dalle radiazioni (RIC) che insorgono nei primi 1-2 anni dopo il trattamento e comprendono necrosi focale, lesioni della sostanza bianca, microangiopatia, infiammazione del seno e atrofia.

Valutazione del trattamento

Il gold standard per la valutazione dopo terapia AVM è l'angiografia con catetere; angiografia a sottrazione digitale (DSA). Come già menzionato nel capitolo Diagnosi, il DSA presenta diversi svantaggi come invasività, necessità di trattamento ospedaliero e rischi peri-interventistici. Finora, la risonanza magnetica/MRA è un metodo di valutazione eseguito regolarmente dopo il trattamento con Gamma Knife degli AVM, ma non è ancora chiaro se la sua accuratezza sia sufficiente rispetto a quella del DSA. Esistono numerosi protocolli MRI per l'imaging di patologie vascolari cerebrali. Secondo un piccolo studio prospettico, uno specifico protocollo di risonanza magnetica incentrato sulle caratteristiche del flusso sanguigno chiamato arterial spin labeling (ASL) era superiore alla risonanza magnetica con mezzo di contrasto convenzionale nella valutazione dell'occlusione del nidus AVM dopo radiochirurgia stereotassica. Usando il DSA come riferimento, sette pazienti su sette con occlusione completa del nidus sono stati valutati correttamente dall'imaging ASL, così come tre pazienti con un nidus AVM persistente.

Tuttavia, in questi tre casi, secondo la risonanza magnetica con mezzo di contrasto, il nidus è stato erroneamente classificato come occluso. Uno studio retrospettivo che ha confrontato MRI/MRA convenzionale con DSA ha riscontrato una sensibilità dell'80% e una specificità del 90% di MRI/MRA standard per il rilevamento dell'occlusione del nidus AVM dopo radiochirurgia stereotassica in una serie di 136 pazienti.

Obiettivi e ipotesi

Obbiettivo:

Valutare la sensibilità e la specificità di un protocollo MRI/MRA standardizzato rispetto a quello del DSA per il rilevamento dell'occlusione del nidus dopo radiochirurgia Gamma Knife di MAV cerebrali

Ipotesi:

H0: esiste una differenza significativa nella sensibilità e specificità tra MRI/MRA e DSA per il rilevamento dell'occlusione del nidus dopo radiochirurgia Gamma Knife di MAV cerebrali.

H1: non vi è alcuna differenza significativa nella sensibilità e specificità tra MRI/MRA e DSA per il rilevamento dell'occlusione del nidus dopo radiochirurgia Gamma Knife di MAV cerebrali.

Metodi

In questo studio preliminare i ricercatori intendono includere circa 50 pazienti trattati radiochirurgicamente con MAV cerebrali. I pazienti che partecipano allo studio non saranno esposti ad alcun rischio aggiuntivo rispetto ai pazienti che non partecipano allo studio. I partecipanti saranno sottoposti a un protocollo MRI standardizzato presso il Dipartimento di Radiologia, MUV due anni dopo il trattamento con Gamma Knife. Il protocollo MRI standardizzato sostituisce il follow-up-MRI due anni dopo il trattamento che di solito viene eseguito in uno studio privato e spesso non include tutte le sequenze richieste. Il protocollo MRI standardizzato include sequenze specifiche che consentono l'analisi delle patologie vascolari. Si tratta di un MRA tridimensionale potenziato dal contrasto (T1 GE 3D +/- KM), un'angiografia con risonanza magnetica a tempo di volo (TOF-MRA), un'etichettatura di spin arteriosa (ASL) e un MRA risolto nel tempo con traiettorie stocastiche interlacciate (TWIST -MRA). L'MRA tridimensionale e il TOF-MRA producono immagini convenzionali delle strutture vascolari. L'ASL consente immagini più dettagliate del flusso sanguigno cerebrale. TWIST-MRA produce immagini risolte nel tempo. Quindi, il principale vantaggio del DSA dovrebbe essere riprodotto con questo metodo.

Per la valutazione del parenchima adiacente all'AVM, le sequenze DWI e SWI consentiranno il rilevamento di aree ischemiche ed emorragie. Verranno prodotte anche sequenze standard (T2 sagittale, assiale e coronale). I partecipanti a questo studio saranno arruolati presso la clinica ambulatoriale Gamma Knife del Dipartimento di Neurochirurgia, MUV. L'occlusione del nidus sarà valutata da un neuroradiologo e confrontata con il gold standard di DSA eseguito presso il Dipartimento di Neurochirurgia, MUV. Poiché l'angiografia (DSA) è l'attuale gold standard nella valutazione AVM, verrà eseguita in ogni caso ed è quindi classificata come al di fuori di questo protocollo di studio. Pertanto, la sensibilità e la specificità di MRI/MRA per il rilevamento dell'occlusione del nidus AVM saranno valutate rispetto al gold standard. Poiché ogni caso di MAV cerebrale trattato con radiochirurgia stereotassica presso il Dipartimento di Neurochirurgia dell'Università di Medicina di Vienna viene valutato mediante esami MRI e DSA dopo il trattamento, le procedure diagnostiche post-radiochirurgiche non comportano alcuno sforzo o rischio aggiuntivo per pazienti che partecipano allo studio. Infatti, i pazienti possono beneficiare della partecipazione in quanto non hanno bisogno di occuparsi della programmazione del loro esame MRI in uno studio privato.

analisi statistica

A causa di una distribuzione non uniforme dei dati, l'analisi statistica verrà eseguita con test non parametrici. L'analisi descrittiva delle caratteristiche dei pazienti e delle MAV nonché dei parametri Gamma Knife include il valore mediano e l'intervallo, nonché le frequenze, i numeri e le percentuali. I calcoli statistici per il confronto tra eventuali gruppi di trattamento includono il test Kruskal-Wallis, Mann-Whitney-U e Chi-quadrato per campioni indipendenti. Per supportare l'ipotesi, il risultato dell'esame MRI deve essere in accordo con il risultato dell'esame DSA nella stragrande maggioranza dei casi. I ricercatori hanno fissato una soglia del 95% affinché la sensibilità degli esami MRI fosse sufficiente per confermare l'ipotesi in questa impostazione preliminare. I risultati rilevanti devono essere confermati in uno studio prospettico più ampio (multicentrico).

Misura di prova

La dimensione approssimativa del campione di 50 pazienti è dovuta alla durata prevista dello studio di 3 anni. Lo studio funge da studio preliminare e i risultati possono essere confermati da uno studio più ampio (multicentrico).

Reclutamento dei pazienti

I pazienti saranno reclutati nella clinica ambulatoriale Gamma Knife del Dipartimento di Neurochirurgia, MUV. I pazienti devono essere sottoposti o sono stati sottoposti a radiochirurgia Gamma Knife a causa di MAV cerebrale. Per l'inclusione, i pazienti devono sottoporsi all'esame MRI di follow-up di due anni entro la durata dello studio. Tutti i pazienti devono firmare un modulo per la partecipazione allo studio dopo aver spiegato loro lo scopo e il processo dello studio. Gli investigatori prevedono di arruolare circa 50 pazienti per questo studio.

Qualità e protezione dei dati

L'inserimento e la gestione dei dati del paziente saranno eseguiti solo da personale medico qualificato coinvolto nella pianificazione e conduzione dello studio. I dati del paziente verranno inseriti in modo anonimo in un file SPSS utilizzando IBM SPSS Statistics per Windows (versione 25.0 Armonk, NY: IBM Corp.).

Variabili utilizzate nel registro

Sesso del paziente: maschio/femmina Fonte: sistema EDP

Età paziente: anni Fonte: sistema EDP

Diametro MAV: cm Fonte: MRI pre-radiochirurgica

Localizzazione AVM: frontale, parietale, occipitale, temporale, insulare, limbica, cerebellare, tronco encefalico, gangli della base, talamo, intraventricolare, corpo calloso Fonte: MRI pre-radiochirurgica

Numero di alimentatori di MAV: Numero Fonte: DSA pre-radiochirurgica

AVM-emorragia: Sì/No Fonte: Anamnesi nel sistema EDP

RBAS (punteggio AVM basato sulla radiochirurgia modificata): 2 Fonte: risonanza magnetica pre-radiochirurgica

VRAS (Virginia Radiosurgery AVM Scale): da 0 a 4 punti

Trattamento: solo radiochirurgia, radiochirurgia+embolizzazione endovascolare, altre combinazioni inclusa la radiochirurgia Fonte: sistema EDP

Data del trattamento: Data Fonte: sistema EDP

Parametri Gamma Knife: Isodose (%), Dose marginale (Gy), Dose massima (Gy), Volume di radiazione (ccm) Fonte: sistema EDP

Sostanza per embolizzazione in caso di trattamento endovascolare aggiuntivo alla radiochirurgia: Histoacryl, Onyx, etanolo, bobine, cianoacrilato, Glubran