Funzione mitocondriale cardiaca dopo il trapianto di cuore (ENERGY-HTX)

Sfondo

La prognosi dopo il trapianto di cuore (HTx) è notevolmente migliorata da quando è stato eseguito il primo HTx nel 1967. Gli studi del nostro gruppo hanno dimostrato che sia la funzione ventricolare sinistra che quella destra sono influenzate immediatamente dopo il trapianto di cuore, ma questo sembra riprendersi in una certa misura durante il primo anno. Questo effetto immediato sull'organo trapiantato in seguito a HTx è associato a ischemia tissutale e danno da riperfusione che causa l'esaurimento dell'energia cellulare, l'insufficienza mitocondriale e la successiva apoptosi. La condizione può progredire in una vera e propria insufficienza primaria del trapianto (PGF) con la necessità di supporto cardiovascolare meccanico o inotropi che si osserva nel 3-30% dei pazienti con HTx. La lesione cardiaca aumenterà di conseguenza il rischio di morbilità e mortalità. Oltre al PGF acuto, può svilupparsi un rigetto cronico dovuto a vasculopatia arteriosa coronarica (CAV). Pertanto, nonostante i progressi nel trattamento del peritrapianto e nell'immunosoppressione, PGF e CAV rimangono le principali cause di mortalità correlata al cuore dopo HTx e sono pertanto necessarie ulteriori valutazioni e trattamenti.

Viene diagnosticato il rigetto del trapianto e la gravità viene classificata in base alle biopsie endomiocardiche (EMB) prelevate per via percutanea attraverso le vene giugulari o femorali. Queste biopsie vengono eseguite di routine presso il nostro istituto per garantire una probabile immunosoppressione dopo HTx.1 Il rigetto cellulare acuto (ACR) può verificarsi in circa il 25% dei pazienti che è associato a PGF, CAV e successivo rigetto cronico. Tuttavia, la funzione e l'integrità mitocondriale possono rivelarsi un indicatore più sensibile del rigetto dell'allotrapianto. Nell'insufficienza cardiaca, la densità dei mitocondri cambia mentre la funzione e l'integrità sono compromesse, collegando il cuore debole alla privazione di energia. Gli studi sugli animali dimostrano che il deterioramento della funzione mitocondriale totale precede i cambiamenti istopatologici durante il rigetto del trapianto cardiaco dopo HTx. Pertanto, la valutazione della funzione mitocondriale dopo HTx può consentire una diagnosi precoce del rigetto e della disfunzione dell'allotrapianto. Ciò può essere di particolare importanza poiché i trattamenti emergenti mirano sia alla fornitura di substrati energetici per la generazione di adenosina-trifosfato (ATP) prodotta dai mitocondri, sia alla funzione mitocondriale nel cuore debole. Presso la nostra istituzione, abbiamo stabilito metodi per valutare la funzione mitocondriale nel tessuto miocardico e studi pilota hanno dimostrato la fattibilità con l'uso dell'EMB. Inoltre, mediante l'uso della tomografia a emissione di positroni (PET) non invasiva con 11C-acetato, possiamo valutare l'efficienza energetica esterna del miocardio (MEE) calcolata dal rapporto tra il lavoro esterno del miocardio (EW) e il metabolismo ossidativo (MVO2). Pertanto, consentendo la quantificazione dell'accoppiamento tra la produzione di energia mitocondriale e il lavoro meccanico.

Nonostante l'evidente associazione tra disfunzione/rigetto dell'innesto e funzione mitocondriale, rimane incerto se il contenuto e la funzione mitocondriale siano associati a PGF, ACR e CAV. Tali risultati possono avere un'importanza prognostica e persino chiarire un nuovo obiettivo terapeutico.

Ipotesi

1. La funzione primaria della pompa del trapianto è correlata alla funzione mitocondriale nella prima biopsia miocardica prelevata dal cuore del donatore durante l'operazione
2. La funzione mitocondriale cardiaca migliora nei primi 3 mesi dopo un trapianto di cuore
3. I pazienti trapiantati di cuore con vasculopatia del trapianto coronarico da moderata a grave hanno una funzione mitocondriale compromessa
4. La MEE può essere utilizzata come marcatore della funzione mitocondriale e del rigetto cronico nei pazienti con HTx

Obiettivi

Studio 1: esaminare se la funzione miocardica primaria è correlata alla funzione mitocondriale cardiaca nei pazienti de novo HTx

Studio 2: indagare se la funzione mitocondriale cardiaca migliora nel tempo dopo HTx insieme al miglioramento della funzione cardiaca

Studio 3: esaminare se i pazienti trapiantati di cuore con rigetto cronico e vasculopatia del trapianto hanno una funzione mitocondriale compromessa

Studio 4: valutare se la MEE può essere utilizzata come marker della funzione mitocondriale e del rigetto cronico

Progettazione ed endpoint

Studio 1: L'associazione tra funzione cardiaca e mitocondriale dopo HTx

Design: la funzione mitocondriale del miocardio analizzata da 15 pazienti HTx prelevati dal cuore del donatore durante il trapianto sarà confrontata con l'EMB di 15 pazienti HTx alle biopsie programmate (1 o 2 anni dopo l'impianto)

Studio 2: Sviluppo della funzione cardiaca e mitocondriale dopo HTx Design: funzione mitocondriale misurata al follow-up EBM programmato (1,2,3,4,8,12 settimane e 6 mesi dopo HTx) da 24 pazienti HTx. Questi risultati vengono confrontati con 15 pazienti con biopsie eseguite a 1 e 2 anni dopo HTx.

Studio 3: L'impatto della vasculopatia arteriosa coronarica sulla funzione mitocondriale Disegno: La funzione mitocondriale valutata durante le visite di follow-up EMB programmate di pazienti con CAV come determinato dall'angiografia coronarica (procedura programmata) 15 pazienti HTx CAV vengono confrontati con 15 pazienti HTx senza CAV .

Studio 4: MEE come marker non invasivo della funzione mitocondriale e rigetto dell'allotrapianto Design: 24 pazienti HTX programmati per EMB saranno esaminati due volte con 11C-acetato-PET. È previsto che reclutiamo consecutivamente i pazienti arruolati nello studio 2. Il primo esame viene eseguito entro 3 settimane dopo HTx e il secondo esame dopo 6 mesi. Sono accettate fino a 4 settimane tra l'EMB e il secondo esame PET con acetato di 11C.

(La coorte di pazienti HTx sottoposta a biopsie 1 e 2 anni dopo HTx nello studio 3 (n=15) viene riutilizzata negli studi 1 e 2 come coorte comparabile. Quindi, un totale di 69 pazienti sono arruolati. Tuttavia, si prevede che diversi pazienti dello studio 1 e dello studio 2 vengano arruolati nello studio 2, il che ridurrà il numero totale di partecipanti.)

Metodi

La funzione mitocondriale sarà valutata nelle biopsie miocardiche mediante respirometria ad alta risoluzione e microscopia elettronica

La funzionalità cardiaca è valutata mediante ecocardiografia transtoracica

L'angiografia coronarica viene eseguita per valutare il grado di CAV

Saranno prelevati campioni di sangue

Nello studio 4, la MEE sarà valutata mediante tomografia ad emissione di positroni utilizzando metodi cinetici validati.

Considerazioni etiche

Il progetto sarà realizzato in conformità con i principi della Dichiarazione di Helsinki II. Il protocollo, comprese le informazioni scritte sui partecipanti e i moduli di consenso, devono essere approvati definitivamente dal Comitato etico della ricerca della regione della Danimarca centrale e .

Pubblicazione e piano di studi Tutti i risultati, siano essi positivi, negativi o inconcludenti, saranno pubblicati su una rivista scientifica internazionale peer-reviewed.

Prospettive Il rigetto cellulare (ACR) subito dopo HTx è fortemente associato allo sviluppo a lungo termine di CAV e alla conseguente disfunzione miocardica. Poiché l'insufficienza del trapianto e la CAV sono le principali cause di mortalità tardiva correlata al cuore a lungo termine dopo HTx, sembra fondamentale modificare i rischi a lungo termine come ACR, CAV e insufficienza dell'innesto per migliorare significativamente l'esito post-trapianto.5 In questo contesto la funzione mitocondriale sembra essere fondamentale, quindi, gli approcci per valutare la funzione mitocondriale nel paziente HTx possono rivelarsi per aprire la strada a nuovi algoritmi di follow-up e persino obiettivi di trattamento.