Trattamento di pazienti con malattia aterosclerotica con paclitaxel associato a nanoparticelle simili a LDL (PAC-MAN)

L'aterosclerosi è una condizione pericolosa per la vita, fintanto che le malattie cardiovascolari sono responsabili del 31% di tutta la mortalità globale.

L'infiammazione è estremamente importante nella fisiopatologia dell'aterosclerosi. L'uso di biomarcatori infiammatori per prevedere il rischio, monitorare i trattamenti e guidare la terapia, ha mostrato un potenziale sostanziale per l'applicabilità clinica. Molti studi sulla prevenzione primaria e secondaria delle malattie cardiovascolari hanno mostrato che gli individui con una bassa proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP) hanno esiti clinici migliori rispetto a quelli con livelli più alti. Il potenziale beneficio della terapia antinfiammatoria nell'aterosclerosi è stato precedentemente dimostrato in studi su pazienti con malattie infiammatorie croniche, come l'artrite reumatoide (AR); nel lupus eritematoso sistemico; nella psoriasi e nella malattia infiammatoria intestinale, in questi pazienti la diffusione della cascata infiammatoria determina la formazione prematura della placca aterosclerotica. La mortalità cardiovascolare è la causa di morte nel 40-50% dei pazienti AR. Il trattamento delle malattie sistemiche con inibitori del TNF-α è stato associato a una riduzione degli eventi cardiovascolari nei pazienti con AR e psoriasi.

In questo contesto, l'uso di trattamenti non invasivi per ridurre le dimensioni della lesione e l'infiammazione è essenziale per la prevenzione di successivi eventi cardiovascolari.

I più potenti farmaci antiproliferativi attualmente disponibili sono gli agenti chemioterapici utilizzati per il trattamento del cancro. Tuttavia, l'uso sistemico di questi farmaci ad alte dosi per il trattamento delle malattie cardiovascolari aterosclerotiche è improbabile a causa della loro tossicità significativa, spesso pericolosa per la vita. Tuttavia, la tossicità di tali agenti può essere fortemente ridotta mediante l'uso di sistemi ottimizzati per la somministrazione del farmaco. In uno studio pionieristico condotto su pazienti con leucemia acuta, Maranhão et al. riportato il potenziale di una nanoparticella non proteica (LDE) ricca di colesterolo come agente mirato ai farmaci. Le particelle LDE hanno composizioni e strutture lipidiche che assomigliano alle lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) e possono essere iniettate direttamente nel flusso sanguigno. Quando le particelle LDE entrano in contatto con il plasma, le particelle acquisiscono apolipoproteine ​​scambiabili dalle lipoproteine ​​native, come l'apolipoproteina (apo) E, che lega le particelle ai recettori LDL. Nelle cellule neoplastiche, i recettori delle lipoproteine ​​sono sovraespressi, in modo tale che l'assorbimento delle LDL native e delle particelle LDE è aumentato rispetto a quello nei tessuti normali. Nelle aorte di conigli alimentati con colesterolo l'assorbimento delle particelle LDE è aumentato rispetto alle aorte normali e nei cuori innestati di coniglio assorbono la nanoemulsione in quantità quattro volte superiori rispetto ai cuori nativi.

Il trattamento con LDE-paclitaxel dei conigli indotti a manifestare aterosclerosi attraverso un'elevata assunzione di colesterolo ha portato a una riduzione del 65% delle dimensioni della lesione. Nei conigli sottoposti a trapianto di cuore eterotopico, il trattamento con LDE-paclitaxel ha ridotto notevolmente il danno dell'innesto cardiaco prevenendo la distruzione dei vasi coronarici e l'invasione dei macrofagi nel miocardio.

In uno studio pilota Maranhão et al. hanno mostrato che il trattamento con LDE-paclitaxel ad alte dosi aveva una tossicità sufficientemente bassa da consentirne l'uso in pazienti con malattie cardiovascolari e una riduzione media del 18% del volume della placca aortica in quattro degli otto partecipanti, che è una scoperta promettente. Questo risultato è stato particolarmente degno di nota in considerazione del breve periodo di trattamento di 18 settimane e considerando che la riduzione della placca non si è verificata in nessuno dei pazienti del gruppo di controllo. Al contrario, nei pazienti di controllo non trattati è stata osservata una progressione della malattia statisticamente significativa.

Lo scopo di questo studio è indagare se i pazienti con malattia aterosclerotica aortica e coronarica mostrassero una buona tollerabilità al trattamento con LDE-paclitaxel e se questa formulazione potesse ottenere una riduzione del volume e delle caratteristiche della placca mediante angiografia TC coronarica e aortica.