Cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR) con un dominio mirato al tumore della clorotossina per il trattamento del glioblastoma MMP2+ ricorrente o progressivo
Uno studio di fase 1 per valutare le cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR) con un dominio mirato al tumore della clorotossina per i pazienti con glioblastoma MMP2+ ricorrente o progressivo
Panoramica dello studio
Stato
Stato
Condizioni
Condizioni
Intervento / Trattamento
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
OBIETTIVI PRIMARI:
I. Valutare la fattibilità e la sicurezza della doppia consegna di clorotossina (EQ)-CD28-CD3zeta-CD19t-linfociti CAR-T che esprimono NCI SY (clorotossina [CLTX]-CAR T cellule) per i partecipanti con MMP2 + glioblastoma ricorrente o progressivo.
II. Determinare il programma di dose massima tollerata (MTD) e un piano di dosaggio di fase 2 raccomandato (RP2D) per la doppia somministrazione di cellule T CLTX-CAR per i partecipanti con MMP2 + glioblastoma ricorrente o progressivo.
OBIETTIVI SECONDARI:
I. Descrivere la persistenza, l'espansione e il fenotipo delle cellule endogene e CLTX-CAR CAR T nel liquido cistico tumorale (TCF), nel sangue periferico (PB) e nel liquido cerebrospinale (CSF).
II. Descrivere i livelli di citochine in PB, TCF e CSF durante il periodo di studio.
III. Nei partecipanti alla ricerca che ricevono il programma completo di 3 cicli di cellule T CLTX-CAR:
IIIa. Stimare il tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a sei mesi. IIIb. Stimare il tasso di sopravvivenza globale (OS) a nove mesi. IIIc. Stimare i tassi di risposta alla malattia. III d. Stima della sopravvivenza globale (OS) mediana.
IV. Nei partecipanti allo studio sottoposti a un'ulteriore biopsia/resezione o autopsia:
IV bis. Valutare la persistenza delle cellule CAR T nel tessuto tumorale e la posizione delle cellule CAR T rispetto al sito di iniezione.
IVb. Valutare i livelli di espressione dell'antigene mirati al CLTX sul tessuto tumorale prima e dopo la terapia con cellule CAR T.
V. Utilizzare modelli matematici della crescita tumorale per valutare i benefici del trattamento.
SCHEMA: Questo è uno studio di aumento della dose.
I pazienti ricevono clorotossina (EQ)-CD28-CD3zeta-CD19t-linfociti CAR-T che esprimono NCI SY tramite doppia somministrazione a partire dal giorno 0 per 3 cicli settimanali per 28 giorni. Ogni ciclo di trattamento inizia con una o due infusioni di cellule CAR T (una in ciascun sito del catetere) e dura 1 settimana. A partire da 1 settimana dopo il ciclo 3, i pazienti possono continuare con il trattamento CAR T a discrezione del ricercatore principale e del paziente. Il trattamento continua in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti a 30 giorni, 3, 6, 9 e 12 mesi e poi ogni anno fino a 15 anni.
Tipo di studio
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Iscrizione
Fase
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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California
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Duarte, California, Stati Uniti, 91010
- City of Hope Medical Center
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Consenso informato documentato del partecipante e/o del rappresentante legalmente autorizzato. Il consenso, se del caso, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali. Nota: per i partecipanti alla ricerca che non parlano inglese, è possibile utilizzare un breve modulo di consenso con un interprete/traduttore certificato COH per procedere con lo screening e la leucaferesi, mentre viene elaborata la richiesta di un consenso principale tradotto. Tuttavia, il partecipante alla ricerca è autorizzato a procedere con l'intervento chirurgico / il posizionamento di Rickham e l'infusione di cellule CAR T solo dopo aver firmato il modulo di consenso principale tradotto.
- Accordo per consentire l'uso di tessuto d'archivio da biopsie tumorali diagnostiche. Se non disponibili, le eccezioni possono essere concesse con l'approvazione del ricercatore principale dello studio (PI).
- Karnofsky performance status (KPS) >= 60%
- Gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG) =< 2
- Aspettativa di vita >= 4 settimane
- - Il partecipante ha una precedente diagnosi confermata istologicamente di un glioblastoma di grado IV, o ha una precedente diagnosi confermata istologicamente di un tumore cerebrale maligno di grado II o III e ora ha una progressione radiografica coerente con un glioblastoma di grado IV
- Malattia recidivante: evidenza radiografica di recidiva/progressione della malattia misurabile dopo la terapia standard e >= 12 settimane dopo il completamento della radioterapia di prima linea
- La patologia clinica di City of Hope (COH) conferma l'espressione tumorale della metalloproteinasi della matrice (MMP)2+ mediante immunoistochimica (>= 20% di MMP2 moderata/alta [2+/3+])
- Nessuna controindicazione nota a leucaferesi, steroidi o tocilizumab
- Globuli bianchi (WBC) > 2000 /dl (o conta assoluta dei neutrofili [ANC] >= 1.000/mm^3) (da eseguire entro 14 giorni prima della leucaferesi se non diversamente specificato)
- Piastrine >= 75.000/mm^3 (da eseguire entro 14 giorni prima della leucaferesi se non diversamente specificato)
- Emoglobina >= 8 g/dl (da eseguire entro 14 giorni prima della leucaferesi se non diversamente specificato)
- Bilirubina totale = < 1,5 limite superiore della norma (ULN) (da eseguire entro 14 giorni prima della leucaferesi se non diversamente specificato)
- Aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN (da eseguire entro 14 giorni prima della leucaferesi se non diversamente specificato)
- Alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN (da eseguire entro 14 giorni prima della leucaferesi se non diversamente specificato)
- Creatinina sierica =< 1,6 mg/dL (da eseguire entro 14 giorni prima della leucaferesi se non diversamente specificato)
- Saturazione di ossigeno (O2) >= 95% in aria ambiente (da eseguire entro 14 giorni prima della leucaferesi se non diversamente specificato)
- Sieronegativo per combinazione antigene (Ag)/anticorpo (Ab) del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (da eseguire entro 14 giorni prima della leucaferesi se non diversamente specificato)
Donne in età fertile (WOCBP): test di gravidanza su siero o urina negativo (da eseguire entro 14 giorni prima della leucaferesi se non diversamente specificato)
- Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
Accordo da parte di donne e uomini in età fertile* di utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite o di astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di cellule CAR T
- Potenziale fertile definito come non sterilizzato chirurgicamente (uomini e donne) o non libero dalle mestruazioni da > 1 anno (solo donne)
Criteri di esclusione:
- Terapie precedenti e concomitanti
- A causa della maggiore frequenza di complicanze correlate alla ferita, i partecipanti che si trovano entro 3 mesi da una precedente terapia con bevacizumab al momento dell'arruolamento sono esclusi.
- - Il partecipante non si è ancora ripreso dalle tossicità della terapia precedente
- Altre malattie o condizioni
- Attività convulsiva incontrollata e/o encefalopatia progressiva clinicamente evidente
- Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'agente in studio
- Diarrea attiva
- Malattia incontrollata clinicamente significativa
- Infezione attiva che richiede antibiotici
- Storia nota di virus dell'immunodeficienza (HIV) o infezione da epatite B o epatite C
- Altri tumori maligni attivi
- Solo femmine: gravidanza o allattamento
- Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del soggetto allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure dello studio clinico
- Inadempienza
- Potenziali partecipanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica)
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione sequenziale
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Numero di armi
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / ArmGruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / TrattamentoIntervento / Trattamento |
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Sperimentale: Trattamento (terapia con cellule CAR T) I
I partecipanti al braccio 1 verranno sottoposti a resezione/biopsia del tumore e posizionamento di un catetere Rickham nel sito della resezione/biopsia.
I pazienti ricevono clorotossina (EQ)-CD28-CD3zeta-CD19t-linfociti CAR-T che esprimono NCI SY tramite singola consegna a partire dal giorno 0 per 3 cicli settimanali nell'arco di 28 giorni.
Ogni ciclo di trattamento inizia con un'infusione di cellule CAR T somministrata per via intracranica, intratumorale o intracavitaria [ICT] e dura 1 settimana.
A partire da 1 settimana dopo il ciclo 3, i pazienti possono continuare con il trattamento con cellule T CAR secondo il ricercatore principale e la discrezione del paziente.
Il trattamento continua in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
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Dato tramite consegna ICT
Altri nomi:
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Sperimentale: Trattamento (terapia cellulare CAR T) II
I partecipanti al braccio 2 saranno sottoposti a resezione/biopsia del loro tumore e posizionamento di un catetere di Rickham nel sito della resezione/biopsia e del ventricolo laterale.
I pazienti ricevono clorotossina (EQ)-CD28-CD3zeta-CD19t-linfociti CAR-T che esprimono NCI SY tramite doppia somministrazione a partire dal giorno 0 per 3 cicli settimanali per 28 giorni.
Ogni ciclo di trattamento inizia con due infusioni di cellule CAR T (intracraniche intratumorali o intracavitarie [ICT]) e anche nel ventricolo laterale (intracraniche intraventricolari [ICV]) e dura 1 settimana.
A partire da 1 settimana dopo il ciclo 3, i pazienti possono continuare con il trattamento CAR T a discrezione del ricercatore principale e del paziente.
Il trattamento continua in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
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Somministrato tramite doppia consegna ICT/ICV
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Tossicità limitante la dose (DLT)
Lasso di tempo: 28 giorni
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Sarà valutato in base ai Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute (CTCAE versione 5.0).
Il tasso e i limiti di confidenza binomiale associati al 90% di Clopper e Pearson (intervallo di confidenza al 90%) saranno stimati per i partecipanti che hanno manifestato DLT al programma di dose di fase 2 raccomandato.
Verranno create tabelle per riassumere tutte le tossicità e gli effetti collaterali per dose, tempo dopo il trattamento, organo, gravità e braccio.
2. Sindrome da rilascio di citochine (CRS) 3.
Tutte le altre tossicità.
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28 giorni
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Misure di risultato secondarie
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Cellula T del recettore dell'antigene chimerico (CAR).
Lasso di tempo: 15 anni
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Valuterà i suoi livelli e il fenotipo rilevati nel liquido cistico tumorale (TCF), nel sangue periferico (PB) e nel liquido cerebrospinale (CSF) (numero assoluto per ul mediante citometria a flusso).
Verranno utilizzati metodi statistici e grafici.
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15 anni
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Cellula T endogena
Lasso di tempo: 15 anni
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Valuterà il suo livello e il fenotipo rilevato in TCF, PB e CSF (numero assoluto per ul mediante citometria a flusso).
Verranno utilizzati metodi statistici e grafici.
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15 anni
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Livelli di citochine in TCF, PB e CSF
Lasso di tempo: 15 anni
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15 anni
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Tempo di sopravvivenza senza progressione
Lasso di tempo: A 6 mesi
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A 6 mesi
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Risposta alla malattia
Lasso di tempo: A 6 mesi
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Sarà valutato in base ai criteri modificati di valutazione della risposta nei criteri neuro-oncologici (RANO) con la necessità di bevacizumab come ulteriore indicatore di progressione.
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A 6 mesi
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Sopravvivenza globale (OS)
Lasso di tempo: A 9 mesi
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I metodi di Kaplan Meier saranno utilizzati per stimare l'OS mediana e rappresentare graficamente i risultati.
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A 9 mesi
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Cellule CAR T rilevate nel tessuto tumorale
Lasso di tempo: 15 anni
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Sarà valutato mediante immunoistochimica.
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15 anni
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Livelli di espressione dell'antigene mirati alla clorotossina nel tessuto tumorale
Lasso di tempo: 15 anni
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Valuterà il punteggio H della patologia.
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15 anni
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Modellazione biomatematica della crescita tumorale
Lasso di tempo: 15 anni
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Valuterà i parametri di perfusione e crescita sulla base di risonanza magnetica cerebrale seriale (MRI).
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15 anni
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Sponsor
Collaboratori
Collaboratori
Investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Behnam Badie, City of Hope Medical Center
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Inizio studio
Completamento primario (Stimato)
Completamento primario
Completamento dello studio (Stimato)
Completamento dello studio
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Primo Inserito
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento pubblicato
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
Altri numeri di identificazione dello studio
- 19309 (Altro identificatore: City of Hope Medical Center)
- NCI-2019-08393 (Identificatore di registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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