Nivolumab e Ipilimumab +/- Vaccinazione UV1 come trattamento di seconda linea nei pazienti con mesotelioma maligno (NIPU)

Criterio di inclusione:

• Mesotelioma pleurico maligno confermato istologicamente e/o citologicamente.
• Malattia non resecabile
• Malattia misurabile, definita come almeno 1 lesione (misurabile) che può essere accuratamente valutata al basale mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica per immagini (MRI) ed è adatta per la valutazione ripetuta (RECIST modificato).
• Campione di tessuto tumorale archiviato non colorato disponibile in quantità sufficiente per consentire le analisi. Almeno quindici vetrini non colorati o un blocco tumorale (preferito). NOTA: un campione di aspirazione con ago sottile non è sufficiente per rendere il paziente idoneo all'arruolamento. Data la complessità della diagnosi patologica del mesotelioma, si prevede che avranno una biopsia dell'ago del nucleo o una biopsia chirurgica del tumore come parte del loro lavoro diagnostico iniziale.
• Età ≥ 18 anni.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 - 1.
• Disposto a fornire tessuto tumorale archiviato e campioni di sangue per la ricerca.

• Adeguata funzione d'organo come definita di seguito

  1. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1,5 (o 1,0) x (> 1500 per mm3)
  3. Conta piastrinica ≥100 (o 75) x 109/L (>75.000 per mm3)
  4. Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore normale istituzionale (ULN).
  5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤5x ULN

  6. Clearance della creatinina misurata (CL)

     1. >40ml/min
     2. Creatinina calcolata CL>40 ml/min (formula di Cockcroft-Gault)
     3. Raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della CL
• Maschi: Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) 72 x creatinina sierica (mg/dL)
• Femmine:Creatinina CL (mL/min)=Peso (kg) x (140 - Età)x0,85 72 x creatinina sierica (mg/dL)
• Precedentemente trattato con almeno una linea di platino-pemetrexed

Criteri di esclusione:

• Malattia adatta alla chirurgia curativa
• Precedente trattamento con un inibitore PD-1 o PD-L1, incluso nivolumab o qualsiasi altro agente mirato ai checkpoint immunitari.
• Mesotelioma non pleurico, ad es. mesotelioma che insorge nel peritoneo, nella tunica vaginale o in qualsiasi superficie sierosa diversa dalla pleura.
• Secondo tumore maligno attivo diverso dal cancro della pelle non melanoma o dal carcinoma cervicale in situ.
• Metastasi cerebrali sintomatiche o incontrollate che richiedono un trattamento concomitante, inclusi ma non limitati a chirurgia, radiazioni e/o corticosteroidi (prednisone > 10 mg o equivalente). Chirurgia, radiazioni e/o corticosteroidi (qualsiasi dose >10 mg di prednisone equivalente) devono essere stati completati ≥ 2 settimane prima della registrazione.
• Convulsioni incontrollate.
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 28 giorni prima della prima dose di nivolumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente. La premedicazione standard con steroidi somministrata prima della chemioterapia o come profilassi per l'allergia al mezzo di contrasto non deve essere conteggiata per questo criterio.
• Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (inclusa malattia infiammatoria intestinale, diverticolite ad eccezione della diverticolosi, malattia celiaca, malattia dell'intestino irritabile; sindrome di Wegner) negli ultimi 2 anni. Non sono esclusi i soggetti con vitiligine, alopecia, morbo di Grave o psoriasi che non richiedono trattamento sistemico (negli ultimi 3 anni).
• Storia di immunodeficienza primaria.
• Storia del trapianto d'organo allogenico.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica attiva o gastrite, diatesi emorragica attiva incluso qualsiasi soggetto noto per avere una malattia psichiatrica/sociale situazioni che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o comprometterebbero la capacità del soggetto di dare il consenso informato scritto.
• Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica comprendente: risultati dell'esame obiettivo, risultati radiografici, test PPD positivo, ecc.), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV [HBsAg]), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (positivo HIV 1/ 2 anticorpi come definito da un test ELISA positivo). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV. Il test HIV non è richiesto in assenza di sospetto clinico.
• Storia nota di carcinomatosi leptomeningea.
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Vaccinazione viva attenuata entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dalla somministrazione di nivolumab.
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio.
• Storia di allergia o ipersensibilità a uno qualsiasi dei principi attivi o eccipienti nel farmaco in studio.