Studio clinico dell'idrossitirosolo (HT) nelle malattie mitocondriali

L'olio extravergine di oliva (EVOO) ad alto contenuto di fenoli può essere uno dei potenziali integratori alimentari per il trattamento della MD. Vi sono prove crescenti che suggeriscono che il consumo quotidiano di EVOO nelle diete mediterranee abbia effetti benefici sulla prevenzione della neurodegenerazione. Rapporti precedenti hanno dimostrato che i fenoli tra cui oleuropeina, oleocantale, idrossitirosolo e tirosolo trovati in EVOO hanno forti proprietà antiossidanti contro lo stress ossidativo nel tessuto cerebrale e un effetto protettivo sulle malattie neurodegenerative sia acute che croniche mediante studi in vitro e modelli animali. Oltre al miglioramento dello stress ossidativo indotto dall'arsenico mediante trattamento con oleuropeina o idrossitirosolo, l'idrossitirosolo ha mostrato anche un effetto protettivo sui mitocondri ripristinando le attività enzimatiche mitocondriali nel cervello di ratto. Lo studio in vitro ha anche dimostrato l'effetto stimolante dell'idrossitirosolo sulla funzione mitocondriale, inclusi gli adipociti 3T3-L1 di topo e le cellule endoteliali umane. Un recente studio clinico riportato ha dimostrato che il consumo di olio d'oliva potrebbe aumentare la fluidità della membrana mitocondriale e l'attività dell'ATPasi nei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente, una malattia neurodegenerativa associata alla disfunzione mitocondriale.

Le malattie mitocondriali (MD) sono il gruppo più comune di errori congeniti con una prevalenza minima di 12,5 per 100.000 e 4,7 per 100.000 adulti e bambini rispettivamente. Queste malattie sono il risultato di una disfunzione primaria della catena respiratoria mitocondriale (MRC) che è principalmente causata da difetti del DNA sia nucleare che mitocondriale. Sono disturbi progressivi e multisistemici che possono colpire molte parti del corpo tra cui cervello, nervi, muscoli, reni, cuore, fegato, occhi, orecchie o pancreas e alcuni sono devastanti o addirittura pericolosi per la vita. Lo sviluppo di trattamenti efficaci per i pazienti è finora un'esigenza insoddisfatta. Le strategie terapeutiche e gli studi clinici efficaci sono limitati e le terapie sono per lo più palliative. Gli sviluppi di farmaci e le sperimentazioni cliniche per queste malattie sono scarsi a Hong Kong rispetto ad altri paesi.

I MD sono estremamente eterogenei fenotipicamente e geneticamente con la disfunzione biochimica e i meccanismi patogenetici unici in ogni singolo difetto molecolare. Con l'avanzamento del sequenziamento di nuova generazione, oltre 300 geni mitocondriali sono implicati come causa di malattie umane. Questa ampia eterogeneità ha ostacolato lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche come la terapia genica che richiede una valutazione a lungo termine e una manipolazione sostanziale per migliorare l'efficacia e ridurre il rischio di tossicità. Non è quindi efficiente né realistico sviluppare una terapia unica mirata a uno specifico difetto molecolare.

Il futuro sviluppo farmaceutico per il trattamento delle disfunzioni mitocondriali si concentrerà sul potenziamento della funzione mitocondriale residua bypassando in modo non specifico i componenti difettosi dell'MRC o migliorando le conseguenze cellulari aberranti. È stato dimostrato che gli integratori alimentari trattano la MD grazie al loro ruolo di cofattori metabolici per migliorare la produzione di ATP mitocondriale, aggirare i difetti del complesso mitocondriale e rimuovere i metaboliti tossici. Tuttavia, ci sono pochi studi controllati randomizzati per valutare la relazione causa-effetto di questi integratori alimentari.

Il presente studio è uno studio clinico di fattibilità per esplorare l'effetto longitudinale della ricezione di idrossitirosolo (HT) come integratori alimentari sugli esiti primari e secondari (parametri clinici, biochimici e radiologici e qualità della vita) e sulla tollerabilità nei pazienti con MD a Hong Kong. Gli investigatori mirano a ottenere dati rilevanti per determinare la dimensione del campione e la durata del trattamento per la fase successiva della sperimentazione clinica sull'efficacia dell'idrossitirosolo (HT). Un altro scopo di questo studio è valutare l'applicabilità delle misure di esito nello studio attuale per futuri studi clinici su diverse strategie di trattamento.

Questo studio pilota sarà uno studio longitudinale in aperto. Saranno reclutati dodici soggetti, compresi i pazienti con MD con DNA nucleare associato a MD o mutazioni del mtDNA confermate, dall'Hong Kong Children's Hospital (HKCH). I soggetti riceveranno idrossitirosolo (HT) quotidianamente come integratori alimentari per 12 mesi. Successivamente, i pazienti verranno assegnati in modo casuale in rapporto 1: 1 a continuare o interrompere la somministrazione di idrossitirosolo (HT) come integratori alimentari per altri 6 mesi.

Il dosaggio dell'idrossitirosolo (HT) si basa sui precedenti studi clinici sugli esseri umani e sul NOAEL. Verrà valutata la disponibilità dei partecipanti a rimanere nella sperimentazione in termini di percentuale di partecipanti che completano l'intera sperimentazione con l'integratore alimentare di idrossitirosolo (HT). Il tasso di ritiro in diversi periodi di studio e le ragioni del ritiro saranno ulteriormente studiati.

I soggetti visiteranno il sito di sperimentazione in momenti diversi dopo l'inizio degli integratori alimentari per il follow-up clinico, valutazione funzionale compreso questionario, prelievo di sangue e urina e neuroimaging come misure di esito primarie e secondarie. Ci sarà un follow-up e un monitoraggio più frequenti dopo l'inizio e la sospensione degli integratori. I dati delle misure di esito primarie e secondarie (ad eccezione della valutazione radiologica) saranno raccolti prima dello studio come baseline, 2 settimane, 6 settimane, 3, 6, 9, 12 mesi dopo l'inizio dello studio e 2 settimane, 6 settimane, 3 e 6 mesi dopo la randomizzazione. I ricercatori esamineranno la fattibilità della raccolta di dati sulle misure di esito primarie e secondarie in una condizione di sperimentazione clinica. Verrà valutata la quantità di dati mancanti, il motivo della mancanza e le difficoltà nella raccolta di tali dati.

Per questo studio proposto viene utilizzato uno studio in aperto perché un placebo corrispondente con le stesse proprietà, come gusto, odore, colore, ecc., dell'idrossitirosolo (HT) per mantenere la cecità non è ancora stato sviluppato in questo momento. Pertanto, verrà utilizzato un disegno di ritiro anche se questo può essere un limite di questo studio a causa della facile accessibilità dell'idrossitirosolo (HT) da parte dei pazienti che possono continuare a utilizzare EVOO da soli dopo essere stati assegnati al ritiro, che potrebbe potenzialmente influenzare il risultato. Informazioni su eventuali deviazioni dal protocollo dello studio su questo argomento possono essere raccolte dai pazienti mediante questionari alla fine dello studio per guidare l'analisi e l'interpretazione dei dati.