Uno studio di fase 1B su canakinumab, spartalizumab, nab-paclitaxel e gemcitabina in pazienti con PC metastatico (PanCAN-SR1)

Criterio di inclusione:

• Età > 18 anni al momento del consenso informato
• Adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) confermato istologicamente o citologicamente (determinato da un laboratorio locale) con diffusione metastatica della malattia (è consentito anche l'adenosquamoso).
• I pazienti non devono aver ricevuto una precedente terapia antitumorale per il trattamento dell'adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico.
• I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia sistemica neo/adiuvante per PDAC non metastatico ≥12 mesi dall'ultimo trattamento alla data di iscrizione allo studio sono ammessi a meno che questa terapia non includesse immunoterapia e/o inibitori dell'IL-1.
• Malattia misurabile radiograficamente di almeno un sito mediante tomografia computerizzata (TC) (o risonanza magnetica, se allergico ai mezzi di contrasto CT) come definito dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST 1.1). La lesione primaria è consentita purché sia ​​misurabile (secondo RECIST 1.1) e non sia stata precedentemente irradiata. I risultati di imaging devono essere ottenuti entro la finestra di screening di 28 giorni.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.

• Adeguata funzionalità degli organi (i risultati di laboratorio devono essere ottenuti entro la finestra di screening di 28 giorni)

  • Conta assoluta dei neutrofili > 1500/mm3
  • Emoglobina > 9 g/dL
  • Piastrine > 100.000/mm3
  • Creatinina sierica < 1,5 x limite superiore normale (ULN) o clearance calcolata della creatinina > 60 mL/min (Cockcroft Gault)
  • Albumina > 3,0 g/dL
  • Aspartato aminotransferasi (AST) transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) e/o alanina aminotransferasi (ALT) transaminasi glutammico piruvica sierica (SGPT) < 3,0 x ULN (< 5 x ULN in presenza di metastasi epatiche).

Nei pazienti con valori elevati di ALT o AST, i valori devono essere stabili per almeno 2 settimane e senza evidenza di ostruzione biliare all'imaging

• Bilirubina totale ≤ 1,5 X ULN

• INR ≤ 1,5 x ULN

  • Consenso a fornire campioni di tessuto e sangue prescritti dal protocollo per scopi diagnostici, farmacocinetici e di ricerca
  • In grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo

Criteri di esclusione:

• Diagnosi di carcinoma neuroendocrino pancreatico o carcinoma a cellule acinose pancreatiche
• Precedente immunoterapia (ad es. anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla co-stimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint immunitario).
• Carcinoma pancreatico noto con instabilità microsatellitare elevata (MSI-H) o deficit di riparazione del mismatch
• Precedente trattamento con canakinumab o farmaci con meccanismo d'azione simile (inibitore dell'IL-1).
• Anamnesi di ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci utilizzati in questo studio o a uno qualsiasi dei loro eccipienti, o il paziente ha controindicazioni a uno qualsiasi dei farmaci in studio come indicato nelle informazioni prescrittive locali (ad es. Informazioni sulla prescrizione negli Stati Uniti [USPI])
• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni prima dell'arruolamento, ad es. con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori. È consentito il controllo del disturbo con la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.).

• Paziente con sospetto o comprovato stato di immunocompromissione o infezioni, tra cui:

  • Evidenza di tubercolosi attiva o latente (TBC) determinata da metodi di screening approvati a livello locale. Se i risultati dello screening secondo le linee guida di trattamento locali o la pratica clinica richiedono un trattamento, il paziente non è idoneo.
  • Epatite cronica o attiva B o C
  • Storia nota di test positivi per infezioni da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
  • Qualsiasi altra condizione medica (come un'infezione attiva, trattata o non trattata), che secondo l'opinione dello sperimentatore pone il paziente a un rischio inaccettabile per la partecipazione alla terapia immunomodulante.

Nota: è improbabile che i pazienti con condizioni localizzate portino a un'infezione sistemica, ad es. le infezioni fungine croniche delle unghie sono ammissibili.

• Midollo osseo allogenico o trapianto di organo solido

• Trattamento con qualsiasi agente immunomodulante in dosi con effetti sistemici, ad esempio:

  • Trattamento sistemico con prednisone > 10 mg (o equivalente) per > 14 giorni entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
  • Dose equivalente di metotrexato > 15 mg a settimana
  • Paziente che riceve qualsiasi farmaco biologico mirato al sistema immunitario (ad esempio, bloccanti del TNF, anakinra, rituximab, abatacept o tocilizumab).
  • Nota: è consentita la sostituzione giornaliera di glucocorticoidi per condizioni come l'insufficienza surrenalica o ipofisaria.
  • Nota: è consentito l'uso topico, per via inalatoria o locale di steroidi in dosi che non si ritiene causino effetti sistemici (a discrezione dello sperimentatore e, se necessario, consultazione con il Medical Monitor).
• - Il paziente ha un tumore maligno concomitante diverso dalla malattia in esame, ad eccezione del tumore maligno che è stato trattato in modo curativo e non si è ripresentato entro 2 anni prima della data dello screening. Sono ammissibili tumori della pelle a cellule basali o squamose completamente resecati e qualsiasi carcinoma in situ.
• Malattia cardiaca incontrollata o grave (storia di angina instabile, infarto del miocardio, stenting coronarico o intervento chirurgico di bypass nei 6 mesi precedenti), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, aritmia cardiaca grave non controllata [incluso flutter/fibrillazione atriale], necessità di supporto o uso di inotropi di dispositivi per patologie cardiache [pacemaker/defibrillatori]), ipertensione incontrollata definita da pressione arteriosa sistolica =>160 mg e/o pressione arteriosa diastolica =>100 mg Hg
• Neuropatia periferica preesistente > Grado 1 (CTCAE V 5.0)
• Ricezione di vaccini vivi entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio o durante il trattamento attivo all'interno della sperimentazione (esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, quanto segue: morbillo, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla , rabbia, BCG e tifo (vaccino orale). I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti. Tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-mist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Il paziente ha subito un intervento chirurgico importante entro 14 giorni prima dell'arruolamento
• Il paziente ha metastasi cerebrali sintomatiche o metastasi cerebrali che richiedono una terapia diretta (come radioterapia focale o intervento chirurgico). I pazienti con metastasi cerebrali trattate devono essere neurologicamente stabili e non utilizzare steroidi sistemici per almeno 4 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio.
• Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non siano disposte a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento con i farmaci in studio (canakinumab, spartalizumab, gemcitabina e nab-paclitaxel).
• Sono necessari metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e per 150 giorni dopo l'interruzione di spartalizumab. Non è richiesta alcuna contraccezione dopo l'interruzione del trattamento con canakinumab. L'uso della contraccezione dopo l'interruzione della chemioterapia deve essere seguito secondo i requisiti locali dell'etichetta del farmaco.

I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

• Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
• - Sterilizzazione femminile (hanno subito ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube bilaterale almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.
• Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente.
• Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale che hanno un'efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o Contraccezione con ormone transdermico In caso di uso di contraccettivi orali, le donne devono aver assunto in modo stabile la stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento in studio.

Nota: le donne potenzialmente non fertili sono definite come donne che sono fisiologicamente e/o anatomicamente incapaci di rimanere incinta, come ora ulteriormente descritto:

• Sono in post-menopausa come evidenziato da 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (cioè, anamnesi di sintomi vasomotori adeguata all'età).
• Hanno avuto ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube bilaterale almeno sei settimane prima. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up è considerata non potenzialmente fertile.

Nota: i pazienti di sesso maschile sessualmente attivi e i loro partner che sono donne in età fertile devono seguire le raccomandazioni sulla contraccezione e qualsiasi altra misura precauzionale come richiesto dalle informazioni prescrittive locali per il SOC anti-cancro.

• Qualsiasi condizione medica significativa, anomalia di laboratorio o condizione psichiatrica che costituirebbe un rischio inaccettabile per la sicurezza dei pazienti, controindicare la partecipazione del paziente allo studio clinico, limitare la capacità del paziente di conformarsi ai requisiti dello studio o compromettere la conformità del paziente al protocollo e a tutti i requisiti del studio come indicato nel modulo di consenso informato. Condizioni mediche significative includono, ma non sono limitate a, storia nota o malattia polmonare interstiziale in corso o polmonite non infettiva, storia medica o diagnosi attuale di miocardite, epatite cronica attiva, cirrosi epatica o qualsiasi altra malattia epatica significativa con compromissione epatica da moderata a grave (bambino -Pugh B o C), ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce, ipotiroidismo non compensato/sintomatico o necessità di emodialisi o dialisi peritoneale.
• Riluttanza o incapacità di soddisfare tutti i requisiti dello studio come indicato nel modulo di consenso informato