Miglioramento degli standard di cura delle ulcere alle gambe (LUCE)

EmoLED è marcato CE come dispositivo di fototerapia per il trattamento delle lesioni cutanee. È destinato all'uso da parte del personale medico in ambiente ospedaliero o ambulatoriale. La demografia dei pazienti è costituita da individui con lesioni cutanee che hanno almeno 16 anni, indipendentemente dalla loro etnia. EmoLED è concepito e progettato per il trattamento di lesioni croniche e acute della pelle da parte di operatori sanitari come medici e infermieri; in particolare il trattamento EmoLED fa parte della preparazione del letto della ferita.

Il trattamento EmoLED si aggiunge alla terapia convenzionale consistente nella pulizia e medicazione delle lesioni con farmaci convenzionali o avanzati.

La luce blu emessa dal dispositivo interagisce con i cromofori endogeni della pelle innescando reazioni che portano all'attivazione di determinate vie cellulari. In particolare, la lunghezza d'onda emessa dal dispositivo viene assorbita dalla Protoporfirina IX presente nel Citocromo C, proteina essenziale per la respirazione cellulare a livello mitocondriale. L'energia assorbita viene utilizzata dalla cellula per aumentare la produzione di ATP, molecola fondamentale per tutti i processi coinvolti nella riparazione dei tessuti. Inoltre la luce blu è in grado di stimolare la produzione di ROS (Reactive Oxygen Species) attraverso l'eccitazione di flavine e flavoproteine. Al giorno d'oggi, sono state prodotte molteplici prove su come i ROS possano essere considerati trasduttori di segnali di numerosi percorsi cellulari. Questa considerazione convalida l'evidenza che i ROS (a concentrazioni fisiologiche) sono cruciali per molteplici funzioni cellulari come la differenziazione, la proliferazione, la migrazione e la contrazione.

Un modo attraverso il quale EmoLED può agire nella riparazione dei tessuti è la catena di trasporto elettronico mitocondriale. EmoLED in particolare può agire sugli ultimi due complessi che contengono il Citocromo C, cioè sensibile alla luce visibile nel range di emissione del dispositivo.

L'effetto che ne deriva è il rafforzamento di questo processo e l'aumento della produzione di ATP, correlato allo sviluppo di un gradiente protonico dipendente dalla catena di trasporto degli elettroni. L'aumento della produzione di ATP determina un incremento dell'energia disponibile per la cellula che può intensificare la sua attività metabolica, processo necessario durante la riparazione di un danno che comporta l'attivazione di diversi tipi cellulari e uno sforzo energetico aggiuntivo per l'organismo.

Il dispositivo è stato progettato e tarato per erogare una densità di potenza di circa 7 J/cm2 in un tempo di trattamento accettabile sia per il medico che per il paziente: 60 secondi per ogni area circolare di 5 cm di diametro da trattare. La scelta della durata del trattamento è stata fatta anche sulla base di quanto riportato in letteratura sul danno termico: il trattamento induce una temperatura tra i 45 e i 50ºC nella zona trattata, condizione ideale per stimolare i fenomeni reversibili e fisiologici che si vogliono .

Considerazioni etiche:

Lo studio sarà sottoposto all'approvazione del Comitato Etico di ciascun ospedale sperimentatore e in ogni caso sarà condotto secondo le GCP, la Dichiarazione di Helsinki e le leggi e i requisiti italiani in materia di sperimentazioni cliniche sull'uomo.

Procedura di consenso informato:

Il Principal Investigator (PI) o suo delegato seleziona i pazienti arruolati sulla base dei criteri di inclusione ed esclusione dello studio. Verificata la rispondenza del paziente ai criteri dello studio, il PI o suo delegato chiede al paziente il consenso all'utilizzo del dispositivo di trattamento EmoLED, illustrando brevemente le caratteristiche del dispositivo, l'effetto atteso, i possibili rischi sperimentali, le garanzie a tutela della riservatezza delle informazioni raccolte. Il PI chiede al paziente se è interessato a partecipare, lasciandogli ventiquattro ore per decidere. Se il paziente manifesta il proprio interesse a partecipare allo studio, durante la visita successiva firmerà il Consenso Informato e deciderà se informare il proprio medico di famiglia della propria partecipazione allo studio. Il paziente deve dare la propria disponibilità a rientrare in struttura ogni settimana per il tempo di osservazione sperimentale, compresa la visita di follow up.

Ai pazienti verrà consegnata una copia del consenso informato, sottoscritto dal paziente e dal ricercatore principale e una copia delle informazioni sullo studio.

Parametri misurabili:

I dati chiave e le foto della lesione di ciascun paziente saranno raccolti nel Modulo di raccolta dati, a seguito dell'arruolamento e della firma del consenso informato:

• Gruppo SOC: (32 trattamenti sono pianificati durante 16 settimane, 2 volte a settimana)
• Gruppo EmoLED: (sono previsti 16 trattamenti durante 16 settimane, 1 volta a settimana)

I parametri utilizzati per definire il risultato dello studio saranno basati su:

• Immagini fotografiche di lesioni trattate con EmoLED e lesioni di controllo
• Modulo raccolta dati compilato dal personale medico durante la visita
• Indagine di impatto economico-organizzativo
• Indagine sull'usabilità del dispositivo (SUS)
• Rilevazione del dolore tramite scala VAS

Registrazione dei dati clinici:

I parametri del Modulo Raccolta Dati sono acquisiti su supporto cartaceo, e conservati sia in forma cartacea che digitale; le immagini della lesione vengono acquisite e conservate in forma digitale.

Durante ogni visita verrà scattata una foto della lesione in modo da poter valutare anche visivamente il processo di guarigione. Ogni foto sarà nominata con il codice del paziente e la data della visita. In caso di lesioni multiple corrispondenti sia ai criteri di inclusione che a quelli di esclusione, saranno tutte trattate seguendo lo stesso protocollo, a seconda del gruppo di trattamento, ma verrà registrata solo la lesione con l'area più ampia; per distinguere l'area di interesse, il tessuto perilesionale sarà marcato con marcatori permanenti monouso.

Modulo raccolta dati:

La Scheda Raccolta Dati è unica per ogni paziente e comprende: Sezione Clinica, Sezione Qualità Vita e Sezione Economica. La Sezione Clinica contiene codice identificativo del paziente, data di nascita, sesso, eziologia dell'ulcera, eventuale patologia concomitante, eventuale terapia farmacologica (in termini di principi attivi), data di insorgenza dell'ulcera, data di ingresso in struttura.

La seconda parte della scheda è organizzata come una matrice dove la riga rappresenta i parametri misurabili per ogni tempo di osservazione (riportati in colonna).

Il ricercatore segna con una "X" il valore scelto per ciascun parametro e la descrizione più adatta. Il Principal Investigator compilerà anche una lista di controllo, per ogni visita, per assicurarsi che sia stato misurato anche il livello del dolore e che sia stata scattata la foto della lesione.

C'è anche una sezione "Note" per registrare informazioni non pianificate in un primo momento, che potrebbero essere utili durante l'analisi dei dati.

L'ultima parte del modulo di raccolta dati riguarda la visita di controllo. Il Modulo Raccolta Dati è già compilato con il codice di reclutamento del paziente e il gruppo di appartenenza, in modo che l'assegnazione al Gruppo EmoLED e al Gruppo SOC sia casuale. La sequenza di allocazione del gruppo è generata da Matlab.

Ad ogni visita, al paziente verrà chiesto di valutare il proprio livello di dolore attuale (scala VAS 0-10).

Il sondaggio della sezione qualità verrà somministrato durante la prima e l'ultima visita e anche ogni 4 settimane. In particolare, verranno somministrati questionari standard come l'EQ-5D2 e il Wound-Qol3, entrambi disponibili e validati in lingua italiana.

Specifici questionari per il riconoscimento dei costi (sezione Economica) saranno somministrati ai pazienti e al loro caregiver primario (se presente) durante la prima visita, con l'obiettivo di identificare le risorse assorbite dai pazienti (e dai loro caregivers) trattati nei due diversi approcci . Il consumo di risorse sarà misurato attraverso la raccolta di informazioni sulla quantificazione dei costi sanitari diretti (visite, ricoveri, pronto soccorso, farmaci ecc…), costi diretti non sanitari (assistenza medica informale, spese di trasporto e alloggio per ogni visita ecc. ..) e indiretti (perdita di produttività sia per il paziente che per il/i caregiver) e anche tenendo conto sia dei costi legati all'aderenza al trattamento, prendendo come parametro di riferimento la prima visita, sia dei costi relativi alla complicanze ed eventi associati all'ulcera che hanno determinato la necessità di trattamenti/esami e/o valutazioni mediche. Il ricercatore principale riceverà anche un questionario per determinare i costi sostenuti dalla propria struttura per la gestione dei pazienti con ulcere agli arti inferiori.

I questionari volti a valutare la soddisfazione del cliente, la complessità e l'utilità del dispositivo EmoLED saranno somministrati ai medici e al personale sanitario coinvolto nel trattamento al termine della sperimentazione.

Acquisizione dell'immagine:

Per le 16 settimane di sperimentazione, durante ogni visita verrà scattata una foto della lesione, in modo da poter valutare anche visivamente il processo di guarigione. Ogni foto sarà nominata con il codice paziente e la data della visita. L'analisi quantitativa sulla dimensione delle lesioni attraverso le immagini raccolte verrà eseguita in determinati momenti: all'inizio, a metà e alla fine del trattamento.

L'analisi dell'immagine viene effettuata attraverso un apposito algoritmo di analisi che misura l'area della lesione (mm²). La lesione deve essere inquadrata integralmente e frontalmente per ottenere un'analisi ottimale. In ogni foto deve comparire il righello con il codice identificativo del paziente e la data. È importante che il righello sia posizionato dritto e a fuoco per avere il riferimento della scala. Se c'è una lesione ampia che necessita di più di un'immagine è consigliabile localizzare diversi marcatori intorno alla lesione e scattare foto delle aree adiacenti, includendo almeno due marcatori visibili dell'immagine precedente, per avere l'immagine completa della lesione attraverso una sequenza serie di foto.

Pregiudizio:

Il personale che partecipa allo studio è formato sul corretto utilizzo del dispositivo e degli accessori, nonché sulla corretta esecuzione del protocollo clinico e sulla compilazione della relativa modulistica. In ogni caso lo staff EMOLED è sempre a disposizione del team per qualsiasi chiarimento o dubbio durante lo studio.

Per favorire un funzionamento più omogeneo tra i vari centri, vengono organizzate sessioni formative congiunte e predisposti documenti che fungono da linee guida per i passaggi più critici o che richiedono particolare attenzione, come la registrazione, il salvataggio e la trasmissione dei dati.

Al fine di evitare bias durante la procedura di allocazione in gruppi di pazienti arruolati nello studio, si precisa che la griglia di randomizzazione non viene distribuita agli sperimentatori: vengono invece distribuite cartelle cartacee contenenti le schede di raccolta dati. All'esterno delle cartelle è presente l'identificativo progressivo del paziente, mentre all'interno è apposta un'etichetta con l'assegnazione del paziente ad uno dei due gruppi (SOC o trattamento EmoLED), che rispecchia la griglia di randomizzazione. Tali cartelle vengono chiuse mediante un'etichetta adesiva con la firma del Responsabile degli Affari Clinici dell'azienda promotrice.

Selezione dei pazienti:

Tutti i pazienti che soddisfano tutti i criteri di inclusione, sia ospedalizzati che ambulatoriali, saranno presi in considerazione per l'inclusione in questo studio.

Verrà utilizzata una procedura standard per valutare i pazienti che include la valutazione dell'anamnesi e un esame fisico. Verranno reclutati un totale di 80 soggetti, 40 per braccio presso le strutture coinvolte nello studio clinico. Ciascuno dei quattro centri coinvolti arruolerà 20 pazienti. Poiché si tratta di un'indagine multicentrica con reclutamento competitivo, il numero di pazienti per centro può variare, a seconda della capacità di reclutamento di ciascun centro.

Una volta che il paziente ha firmato il consenso informato, il Principal Investigator inserisce i dati nel Registro di Arruolamento, controllando tutti i criteri di inclusione ed esclusione; se tutti i criteri sono soddisfatti, il paziente è considerato arruolato nello studio clinico.

Fattori noti o prevedibili che possono compromettere i risultati e l'interpretazione dei risultati:

Uno standard terapeutico differente tra i centri partecipanti e/o all'interno dello stesso centro può portare a esiti molto variabili tra un paziente e l'altro, a parità di altre condizioni. Questo problema viene affrontato indicando nel dettaglio la terapia da seguire a seconda del tipo di lesione.

Una errata registrazione delle immagini fotografiche non consente di determinare via software l'area della lesione. Questo problema viene affrontato fornendo precise indicazioni sul corretto utilizzo degli strumenti disponibili per il recupero delle immagini.

La discontinuità dei pazienti può influenzare i tempi di recupero. Prima di reclutare un paziente, il medico si assicura che il paziente sia disponibile a recarsi, con la tempistica richiesta, presso l'ambulatorio, per le visite programmate. Questo fatto viene sottolineato più volte quando si forniscono informazioni sullo studio al paziente.

Interruzione e ritiro dei soggetti dalla sperimentazione clinica:

I pazienti che saltano le visite per due settimane consecutive, prima/fino alla 14a settimana, e i pazienti che saltano le visite per una settimana, dopo la 14a settimana, saranno contattati telefonicamente dal Principal Investigator per valutare la loro disponibilità a proseguire con lo studio; nel caso in cui il paziente non intenda proseguire con le visite presso il centro, verrà escluso dallo studio. Inoltre, verrà escluso anche il paziente che risulterà assente per più della metà delle sedute.

A seguito delle dimissioni o del ritiro dallo studio da parte di un paziente, il suo modulo di raccolta dati sarà identificato, scansionato e archiviato.

Se un paziente si ritira dallo studio, il PI o suo delegato registra l'evento nel Registro Identificativo del Paziente e nel Modulo Raccolta Dati e conserva tutta la documentazione.

Piano di monitoraggio dell'indagine clinica:

Per garantire la conformità alle linee guida ICH/GCP, il Coordinatore della Ricerca Clinica (CRC) sarà responsabile dello svolgimento dello studio nel pieno rispetto delle Procedure Operative Standard, del Protocollo e di altre istruzioni scritte.

Le principali responsabilità del CRC sono garantire l'adesione al Protocollo, assicurarsi che i dati siano registrati e riportati in modo accurato e completo e verificare che il consenso informato sia stato ottenuto e registrato per ciascun soggetto prima dell'inizio dello studio.

Il CRC si manterrà in contatto e incontrerà regolarmente il Principal Investigator per tutta la durata dello studio. Il CRC sarà autorizzato a controllare i vari documenti (moduli di raccolta dati, CRF e altri documenti correlati contenenti dati originali) relativi allo studio al fine di verificare la conformità al protocollo e garantire l'accuratezza dei dati registrati.

Assicurazione della qualità, procedure di controllo, gestione dei dati e registrazione:

Tutte le informazioni raccolte durante lo Studio saranno considerate strettamente confidenziali. Il consenso dei pazienti alla registrazione dei dati personali sarà richiesto al momento dell'arruolamento; tuttavia le schede di raccolta dati conterranno solo il Codice Identificativo del paziente e la sua data di nascita. Al fine di garantire la corretta tracciabilità di tutti i soggetti coinvolti, sarà riportato anche il numero dello Studio e la denominazione del Centro.

Al termine dello Studio, tutti i dati saranno archiviati utilizzando le opportune misure di sicurezza presso il Sito Coordinatore per un minimo di dieci anni.

Qualora un paziente revochi il proprio consenso al trattamento dei dati, questi verranno immediatamente distrutti per garantirne la totale riservatezza, inoltre ogni ricercatore conserverà copia della documentazione dello studio per almeno due anni dalla sua conclusione.

Il Principal Investigator costruisce ed è responsabile dell'aggiornamento e della custodia del Registro di Identificazione del Paziente o Registro di Iscrizione.

Il Registro Identificativo del Paziente comprende i dati anagrafici dei pazienti che hanno accettato di partecipare allo studio, il numero identificativo assegnato al paziente, la sua malattia, l'indicazione dell'eventuale esclusione dall'arruolamento con relativa motivazione e data di arruolamento. Il codice paziente è costituito da un numero di tre cifre: la prima indica il numero del centro, come indicato nel presente protocollo, e le altre due sono numeri progressivi, a partire da 01. Solo il PI e, a loro discrezione, i membri del suo team sono a conoscenza delle identità dei pazienti arruolati nello studio.

Eventi avversi:

Nonostante tutte le informazioni in nostro possesso e le caratteristiche fisiche e prestazionali del dispositivo non facciano pensare al possibile verificarsi di un evento avverso, si tiene conto della possibilità che tale evento possa verificarsi.

La condizione morbosa di ciascun paziente sarà monitorata per tutto il tempo dello studio. Durante ogni visita sarà attentamente osservato ogni segno manifestato dal paziente; il soggetto sarà infatti sollecitato a segnalare qualsiasi sintomo con domande dirette, del tipo: "Come si è sentito dalla nostra ultima visita?". Saranno inoltre invitati a segnalare spontaneamente eventuali eventi avversi verificatisi durante lo studio.

Qualsiasi anomalia clinica significativa riscontrata nel corso dello studio sarà monitorata e osservata fino alla sua normalizzazione o fino a quando non sarà clinicamente spiegabile.

Se durante la procedura viene segnalata un'eventualità sfavorevole, sarà considerata come Evento avverso, se Evento avverso grave o meno sarà deciso secondo i criteri consueti.

Follow-up sulla sicurezza per i soggetti:

• I soggetti che si sono ritirati dalla sperimentazione dopo il trattamento con il dispositivo in studio per qualsiasi motivo,
• I soggetti che presentano Eventi Avversi fino a trenta giorni dall'ultima visita o dall'ultimo controllo di follow-up (quale delle due ipotesi sia la seconda),
• Tutti i soggetti che presentano ancora eventi avversi al termine dello studio saranno monitorati fino a quando i risultati del test non torneranno al basale, o non ci si aspetta più che cambino, o fino a quando lo sperimentatore non determina che tali risultati non sono più clinicamente pertinente.

Statistiche- Calcolo della dimensione del campione: 80 pazienti saranno reclutati durante lo studio; saranno randomizzati 1:1 al gruppo SOC e al gruppo EmoLED. Nel gruppo SOC, che segue il trattamento standard, i pazienti saranno visitati due volte a settimana. Il Gruppo EmoLED sarà sottoposto a visita medica una volta alla settimana; in questo caso la terapia consisterà nel trattamento standard più il trattamento EmoLED. Questa dimensione del campione è sufficiente per confrontare il tasso medio di riduzione dell'area lesionata, considerando il test Student-T per il confronto tra campioni indipendenti, stabilendo α = 0,05, livello di potenza (1-β) = 0,8, nell'ipotesi di avere un tasso di riduzione dell'area dopo 16 settimane pari al 50% nel gruppo SOC (gruppo di controllo), una differenza del 20% tra il gruppo EmoLED (gruppo sperimentale) e il gruppo SOC, una deviazione standard delle medie pari al 50% dei valori medi e ipotesi bilaterale.

Analisi statistica: il tasso medio di riduzione dell'area lesionata tra i due gruppi verrà confrontato utilizzando il test T di Student, la qualità della vita in entrambi i gruppi al basale, dopo 16 settimane e verrà confrontata la differenza rispetto al basale usando Student-T-test per campioni indipendenti. Saranno utilizzati modelli di regressione lineare per valutare le differenze tra i gruppi per escludere eventuali fattori confondenti. A causa della natura solitamente asimmetrica della distribuzione dei costi, il confronto dei costi relativi al gruppo di trattamento e di controllo, sia nella prospettiva del SSN che della società, sarà effettuato utilizzando il test U di Mann-Whitney non parametrico. Verranno utilizzati modelli di regressione lineare generalizzata per valutare le differenze tra i gruppi per eliminare eventuali fattori confondenti. Il rapporto costo-efficacia di entrambi i trattamenti nell'arco temporale dello studio (16 settimane) sarà valutato calcolando il rapporto costo-efficacia incrementale (ICER) ed espresso in termini di costi incrementali per "anni aggiustati per la qualità (QALY). Verranno effettuate estrapolazioni di risultati di economicità che simulano tempi più lunghi considerando modelli decisionali (es. modelli di Markov) ed eventualmente includendo i dati raccolti durante lo studio con dati letterari e/o prove provenienti da altri studi.