Uno studio clinico sull'aderenza e l'efficacia di diverse dosi di ferro attivo in soggetti resistenti al trattamento

Più di 2.2. miliardi di persone in tutto il mondo soffrono di anemia e metà di questo carico è causato dalla carenza di ferro [Lopez 2016]. Le cause più comuni di carenza di ferro sono l'assunzione inadeguata, lo scarso assorbimento di ferro [Stoffel 2017] e la perdita di sangue, ad esempio a causa delle mestruazioni [Linee guida dell'Organizzazione mondiale della sanità: supplementazione giornaliera di ferro nelle donne adulte e nelle ragazze adolescenti; Ginevra 2016, Bassa 2016]. L'integrazione con ferro per via orale è ben consolidata per prevenire e trattare l'anemia da carenza di ferro e per promuovere il recupero dei livelli di ferro ed emoglobina dopo la perdita di sangue o la donazione di sangue [Low 2016, McNamee 2013]. Tuttavia, l'arricchimento alimentare con ferro e gli integratori orali di ferro sono spesso limitati dallo scarso assorbimento e dalla scarsa tollerabilità [Munoz 2009]. Il solfato ferroso è considerato il gold standard e l'unica forma orale di ferro nell'elenco dei farmaci essenziali dell'OMS, ma ha un assorbimento frazionato di solo il 16% -21% rispetto a dosi giornaliere o alternative giornaliere [Stoffel et al 2017]. È anche scarsamente tollerato, causando effetti gastrointestinali avversi nella maggior parte dei pazienti [Pereira 2014]. Ciò si traduce in scarsa aderenza fino al 50% degli utenti, significativo deficit nutrizionale e fallimento del trattamento [Tolkien 2015]

Abbiamo precedentemente valutato una formulazione di microsfere di solfato di ferro in una matrice di proteine ​​del siero di latte denaturate (WP) a una dose giornaliera di ferro elementare di 25 mg al giorno, commercializzata come ferro attivo, in confronto con solfato ferroso equidose a rilascio immediato e a rilascio modificato (Wang et al. Acta Haematologica Acta Haematol 2017;138:223-232). In queste valutazioni, la formulazione ferro-WP ha mostrato un migliore assorbimento e non sono stati segnalati effetti avversi. Inoltre, i dati in vitro mostrano che la formulazione della matrice ferro-WP può proteggere le cellule endoteliali intestinali HT20 e le cellule CaCO2 dallo stress ossidativo e dal danno cellulare associato al solfato ferroso. In un sondaggio post-marketing su 101 persone che assumevano Active Iron (età 43 ± 10 anni, 83% donne) con una storia di intolleranza al ferro per via orale, l'87% non ha riportato effetti avversi dopo 2 settimane.

Pertanto, il presente studio mira a confrontare l'aderenza e l'efficacia a 3 mesi associate a una singola dose giornaliera di 25 mg, una singola dose giornaliera inferiore (14 mg) e due volte al giorno con 25 mg (50 mg al giorno), in soggetti con fallimento del trattamento (carenza di ferro e con una storia di intolleranza al ferro per via orale). L'obiettivo primario dello studio è valutare la proporzione di soggetti aderenti e persistenti (> 80% in base al conteggio delle pillole) dal basale alla settimana 6 e dal basale alla settimana 12. Gli obiettivi secondari mirano a valutare ulteriormente la compliance (compliance media), la tollerabilità ( incidenza dei sintomi gastrointestinali strumento GSRS), efficacia (variazione di emoglobina, ferritina, saturazione della transferrina, proteina legante il ferro) e qualità della vita correlata alla salute (strumento SF36).

Verranno sottoposti a screening almeno 90 soggetti al fine di identificare fino a 60 soggetti idonei e 54 soggetti valutabili. I partecipanti saranno maschi e femmine, di età compresa tra 18 e 55 anni, con anemia sideropenica da lieve a moderata (emoglobina ≥9,5 g/dL e

I soggetti saranno randomizzati a uno dei tre bracci di trattamento:

1. ACTIVE IRON™ (solfato ferroso) 14 mg di ferro elementare una volta al giorno (più placebo corrispondente)
2. ACTIVE IRON™ (solfato ferroso) 25 mg di ferro elementare una volta al giorno (più placebo corrispondente)
3. ACTIVE IRON™ (solfato ferroso) 25 mg di ferro elementare due volte al giorno (più placebo corrispondente)

Lo studio comporterà 4 visite per un periodo da 12 a 14 settimane. Alla visita di screening (visita 1), deve essere ottenuto il consenso informato. Verranno registrati dati anagrafici, vitali, misurazioni antropometriche e farmaci precedenti e concomitanti. Ai soggetti verranno poste domande relative alla loro anemia da carenza di ferro e anamnesi associata a questo. Ai soggetti di sesso femminile verranno poste domande riguardanti i loro periodi mestruali e l'intolleranza ad altri prodotti a base di ferro. Verrà raccolto un campione di sangue a digiuno e verrà misurato un emocromo completo, inclusi ferritina e ferro sierico/transferrina. I campioni di sangue e siero saranno congelati e conservati per l'analisi post-hoc di altri biomarcatori rilevanti per il metabolismo del ferro (ad es. epcidina, recettore solubile della transferrina).

Una volta confermata l'idoneità, il soggetto sarà invitato a partecipare a una visita di riferimento (visita 2, tempo 0). Durante questa visita, verrà raccolto un campione di sangue e verrà misurato un emocromo completo, inclusi ferritina e ferro sierico/transferrina. Per le donne in età fertile, verrà raccolto un campione di urina ed eseguito il test di gravidanza. I soggetti verranno interrogati su eventuali cambiamenti nel loro stato di salute e verranno registrati eventuali eventi e farmaci emergenti non correlati al trattamento. I soggetti completeranno i seguenti questionari: Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS Instrument), Short Form-36 (SF-36 Instrument) e per le donne che hanno le mestruazioni, riporteranno la data, la durata e il flusso sanguigno del loro ultimo periodo mestruale.

I soggetti saranno randomizzati in uno dei tre gruppi di trattamento, ma saranno accecati dal gruppo in cui si trovano. Ai soggetti verrà fornita una fornitura di 6 settimane di prodotto in studio e istruzioni sul dosaggio. I soggetti saranno istruiti a seguire la loro dieta abituale e l'esercizio fisico e a non consumare farmaci o integratori non consentiti che potrebbero interferire con la valutazione del prodotto in studio per la durata dello studio. Ai soggetti verrà fornito un appuntamento per tornare al sito di studio alla settimana 6.

Alla settimana 3 e 9 ("visite telefoniche"), a tutti i soggetti verrà chiesto (per completare il GSRS, e le donne che hanno le mestruazioni, completeranno il questionario sul periodo mestruale, per registrare la data, la durata e il flusso sanguigno del loro ultimo periodo mestruale.

I soggetti torneranno al sito della clinica alla settimana 6 (visita 3) e 12 (visita 4). Ad ogni visita, i soggetti verranno interrogati su eventuali cambiamenti nel loro stato di salute e verranno registrati eventuali eventi avversi e farmaci. Verrà raccolto un campione di sangue e verrà misurato un emocromo completo, inclusi ferritina e ferro sierico/transferrina. I soggetti completeranno i seguenti questionari: GSRS, SF-36 e per le donne che hanno le mestruazioni, il Questionario sul periodo mestruale. I soggetti restituiranno qualsiasi prodotto in studio non utilizzato e verrà dispensato del prodotto aggiuntivo. L'aderenza basata sul conteggio delle pillole sarà determinata per il periodo. I soggetti saranno istruiti a continuare a seguire la loro dieta abituale e l'esercizio fisico e a non consumare farmaci o integratori non consentiti che potrebbero interferire con la valutazione del prodotto in studio per la durata dello studio.

Alla 4a visita (settimana 12), i soggetti saranno invitati a partecipare a un follow-up facoltativo, in aperto, per 3 mesi dopo il completamento della fase di intervento in cieco. I partecipanti che decidono di partecipare allo studio di follow-up facoltativo in aperto continueranno a ricevere la stessa dose di Active Iron™ che hanno ricevuto durante la fase di intervento in cieco, per altre 12 settimane, oltre a un complesso multivitaminico e minerale progettato per massimizzare il metabolismo del ferro e la formazione di emoglobina/globuli rossi. Questo complesso contiene vitamina A, D, B2, B6, B12, acido folico e rame. I soggetti torneranno per una visita di follow-up intermedia alla settimana 18 (visita 5) e una visita finale alla settimana 24 (visita 6). A queste visite i soggetti saranno sottoposti a valutazioni standard e completeranno i seguenti questionari: GSRS, SF-36 e per le donne che hanno le mestruazioni, il questionario sul periodo mestruale. I soggetti risponderanno anche a domande sulla tollerabilità del prodotto in studio.