Anti-CTLA4-NF mAb (BMS986218), Nivolumab e radioterapia stereotassica per il trattamento di neoplasie solide metastatiche

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere conferma istologica di cancro metastatico solido con almeno una lesione metastatica o primaria nell'osso, surrene, fegato o polmone/torace.
• Pazienti che hanno completato precedenti terapie antitumorali sistemiche, prima dell'arruolamento nello studio è richiesto un intervallo di 5 emivite del farmaco o 4 settimane, a seconda di quale sia il più breve. Nota: i pazienti con carcinoma tiroideo anaplastico saranno esclusi da questo criterio di inclusione data la rapida traiettoria della loro malattia. Inoltre, i pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (CRPC) potranno continuare la loro terapia di mantenimento con agenti analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) e terapia ossea di supporto (ad esempio, denosumab [XGEVA], acido zoledronico [Zometa]) .
• Tutti i pazienti devono avere almeno una lesione metastatica o primaria all'interno dell'osso, del polmone/torace, del fegato o del surrene situata in una posizione anatomica suscettibile di trattamento con radiazioni con 50 Gy in 4 frazioni, 60 Gy in 10 frazioni o 30 Gy in 5 fx. I pazienti non possono avere più dell'80% del fegato dislocato a causa del cancro.
• La ripetizione della radiazione in campi precedentemente irradiati sarà consentita a discrezione del medico curante
• Età >= 18 anni
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana) entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento in studio. I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati in stato di postmenopausa. Le donne in stato postmenopausale di età inferiore ai 55 anni devono avere un livello sierico di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/mL per confermare la menopausa
• Le donne non devono allattare al seno per la durata dello studio e 105 giorni DOPO il completamento del trattamento in studio per il trattamento in monoterapia con BMS-986218, 155 giorni DOPO il completamento della terapia di combinazione (BMS-986218 + nivolumab) o 5 mesi DOPO il completamento del trattamento di mantenimento con nivolumab
• I WOCBP che ricevono un trattamento in monoterapia o terapia combinata con BMS-986218 devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi contraccettivi o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per la durata dello studio e 105 giorni DOPO il completamento del trattamento in studio per BMS- 986218 trattamento in monoterapia, 155 giorni DOPO il completamento della terapia di associazione (BMS-986218 + nivolumab) o 5 mesi DOPO il completamento del trattamento di mantenimento con nivolumab. I WOCBP che sono continuamente non eterosessuali attivi sono esentati dai requisiti contraccettivi, ma devono comunque sottoporsi a test di gravidanza come descritto in questa sezione. Nel caso di partecipanti di sesso maschile, durante il corso del trattamento e 165 giorni DOPO la fine del trattamento in monoterapia con BMS-986218 o 215 giorni DOPO la fine del trattamento con terapia di combinazione (BMS-986218 + nivolumab) o 7 mesi DOPO il completamento del trattamento di mantenimento con nivolumab il partecipante non deve procreare (l'uso del preservativo è obbligatorio, anche se vasectomizzato) o donare sperma. Le leggi e i regolamenti locali possono richiedere l'uso di metodi contraccettivi alternativi e/o aggiuntivi
• I partecipanti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione durante il trattamento in monoterapia con BMS-986218 più 5 emivite (75 giorni) di BMS-986218 più 90 giorni per un totale di 165 giorni dopo la fine del trattamento in monoterapia con BMS-986218 o 215 giorni dopo la fine del trattamento con terapia di combinazione (BMS-986218 + nivolumab) o 7 mesi DOPO il completamento del trattamento di mantenimento con nivolumab. Inoltre, i partecipanti di sesso maschile devono essere disposti ad astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo
• Gli investigatori devono consigliare il WOCBP e i partecipanti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con il WOCBP, sull'importanza della prevenzione della gravidanza e sulle implicazioni di una gravidanza inaspettata. Gli investigatori devono consigliare sull'uso di metodi contraccettivi altamente efficaci che hanno un tasso di fallimento <1% se usati in modo coerente e corretto
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Karnofsky > 60%)
• I pazienti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito: (l'uso di fattori di crescita o trasfusioni di sangue per raggiungere questi requisiti non è consentito 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio). L'analisi del sangue per i seguenti analiti verrà eseguita allo screening/basale e al primo giorno di ogni ciclo di terapia con BMS-986218
• Bilirubina totale = <2,0 x limite superiore della norma (ULN), ad eccezione dei partecipanti con sindrome di Gilbert che devono avere bilirubina diretta normale
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) = < 2,5 X limite superiore istituzionale del normale
• Cellule del sangue intero (WBC) >= 2500/uL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000/uL
• Piastrine >= 75K
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Creatinina =< 1,5 x ULN, o clearance della creatinina (CrCl) >= 40 mL/min (misurata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)
• I pazienti devono essere disposti e in grado di rivedere, comprendere e fornire il consenso scritto prima di iniziare la terapia
• Saranno inclusi i pazienti con metastasi cerebrali purché privi di sintomi neurologici correlati a lesioni cerebrali metastatiche e non richiedano o ricevano terapia steroidea o metastasi cerebrali. Consentiremo ai pazienti con metastasi cerebrali stabili (nessuna progressione radiografica per almeno 4 settimane dopo la radiazione e/o l'intervento chirurgico o 4 settimane di osservazione), che non assumono più steroidi per almeno 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e senza nuovi segni e sintomi neurologici (clinici e radiografici) per >= 4 settimane per iscriversi al protocollo
• Saranno ammissibili i pazienti che hanno precedentemente progredito con immunoterapia come ipilimumab, anti-PD-I, anti-PDL-1 o talimogene laherparepvec (T-VEC), ma non è richiesta la progressione con immunoterapia

Criteri di esclusione:

• Pazienti con disturbi autoimmuni attivi, noti o sospetti o a rischio di riacutizzazione di autoimmunità o malattie immuno-correlate
• Sono ammissibili i partecipanti con asma ben controllato e/o rinite allergica lieve (allergie stagionali).

• Sono ammessi anche i partecipanti con le seguenti condizioni patologiche:

  • Vitiligine.
  • Diabete mellito di tipo 1.
  • Ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale.
  • - Partecipanti eutiroidei con una storia di malattia di Grave (i partecipanti con sospetti disturbi autoimmuni della tiroide devono essere negativi per gli anticorpi anti-tireoglobulina e perossidasi tiroidea e per l'immunoglobulina stimolante la tiroide [Ig] prima della prima dose del trattamento in studio).
  • La psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o le condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno sono autorizzate all'arruolamento
• diverticolite attiva, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale (GI), carcinomatosi addominale o altri fattori di rischio noti per perforazione intestinale
• Qualsiasi condizione medica o psichiatrica sottostante che, a giudizio dello Sperimentatore, renderà pericolosa la somministrazione del farmaco oggetto dello studio o oscurerà l'interpretazione degli eventi avversi (AE): ad es. una condizione associata a diarrea frequente o malattie croniche della pelle, intervento chirurgico recente o biopsia del colon da cui il paziente non si è ripreso o carenze parziali di organi endocrini
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Stato positivo noto al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o con test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B. I pazienti con anticorpo anti-epatite C (Ab) positivi saranno presi in considerazione per l'arruolamento solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) quantitativa è negativa
• Qualsiasi terapia vaccinale non oncologica utilizzata per la prevenzione di malattie infettive (fino a un mese prima o dopo qualsiasi dose di BMS-986218). L'uso di vaccini influenzali stagionali inattivati ​​(ad es. Fluzone) sarà consentito nello studio senza restrizioni
• Terapia concomitante con uno qualsiasi dei seguenti: IL-2, interferone o altri regimi di immunoterapia non in studio; chemioterapia citotossica; agenti immunosoppressori; altre terapie sperimentali; o uso cronico di corticosteroidi sistemici durante il trattamento con BMS-986218 (a condizione che la sostituzione steroidea sia maggiore di quanto richiesto per la sostituzione fisiologica, ad esempio nell'ipotiroidismo, nell'insufficienza surrenalica)
• Storia o malattia da immunodeficienza in corso o trattamento precedente che compromette la funzione immunitaria a discrezione del medico curante
• Precedente trapianto allogenico di cellule staminali o alloinnesto di organi
• I pazienti che erano intolleranti a precedenti farmaci immuno-oncologici (IO) con effetti collaterali (grado 4 o superiore) che non potevano essere risolti con il trattamento, dovrebbero essere esclusi
• Pazienti che hanno precedentemente ricevuto o progredito con qualsiasi farmaco anti-CTLA4-NF
• Conta linfocitaria assoluta inferiore a 0,4 x 10^9/L