Immunoterapia preoperatoria nel carcinoma uroteliale in stadio II-III (TURANDOT)

Criterio di inclusione:

1. Disposto e in grado di fornire il consenso informato
2. Età ≥ 18 anni

3. RCU muscolo-invasiva resecabile (permesso tratto urinario superiore), definita come:

   • cT2-4aN0M0 OR
   • cT1-4aN1-3M0
4. Performance Status dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) 0 o 1.
5. Il cancro uroteliale è l'istologia dominante (>70%).
6. Campioni tumorali fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) in blocchi di paraffina da TUR diagnostici disponibili (o campioni tumorali FFPE equivalenti per tumori del tratto superiore; almeno due carotaggi bioptici disponibili).
7. Lo stato PD-L1 deve essere determinato utilizzando il test 22C3 pharmDx. Il punteggio di positività combinato (CPS) deve essere >10..
8. I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri: WBC ≥ 2,0x109/L, Neutrofili ≥1,0x109/L, Piastrine ≥100 x109/L, Emoglobina ≥5,5 mmol/L, GFR>30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault, AST ≤ 1,5 x ULN, ALT ≤ 1,5 x ULN, bilirubina ≤ 1,5 x ULN
9. Test di gravidanza negativo (βHCG nel sangue o nelle urine) per le pazienti di sesso femminile in età fertile entro 2 settimane prima del Giorno 1 Ciclo 1.
10. Contraccezione altamente efficace sia per i soggetti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile se esiste il rischio di concepimento. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono rispettare i metodi contraccettivi come richiesto dal protocollo dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti con malattia autoimmune attiva negli ultimi 2 anni. Possono ancora essere inclusi pazienti con diabete mellito, ipotiroidismo o ipertiroidismo adeguatamente controllati, vitiligine, psoriasi o altre malattie cutanee lievi.
2. Anamnesi documentata di grave malattia autoimmune (ad es. malattia infiammatoria intestinale, miastenia gravis).
3. Precedente immunoterapia mirata a CTLA-4 o PD-1/PD-L1.
4. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana o tubercolosi o altra infezione attiva che richiede terapia al momento dell'inclusione.
5. Test positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B o per l'acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C,
6. Condizioni mediche sottostanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderanno pericolosa la somministrazione del farmaco oggetto dello studio o oscureranno l'interpretazione degli eventi avversi
7. Condizione medica che richiede l'uso di farmaci immunosoppressori, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente. Saranno consentiti steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad esempio, premedicazione con scansione TC).
8. Uso di altri farmaci sperimentali prima della somministrazione del farmaco in studio
9. Neoplasie, diverse dal cancro uroteliale, nei 2 anni precedenti, con un'alta probabilità di recidiva (stimata >10%). Sono ammissibili i pazienti con carcinoma prostatico a basso rischio (definito come stadio T1/T2a, punteggio di Gleason ≤ 6 e PSA ≤ 10 ng/mL) naive al trattamento e sottoposti a sorveglianza attiva.
10. Pazienti donne in gravidanza e in allattamento.
11. Procedura chirurgica maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento o anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio diverso dalla diagnosi.
12. Infezioni gravi nelle 2 settimane precedenti l'arruolamento nello studio incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave.
13. Malattie cardiovascolari significative, come malattie cardiache della New York Heart Association (classe II o superiore), infarto del miocardio entro 3 mesi prima dell'arruolamento, aritmie instabili e angina instabile.
14. Precedente chemioterapia endovenosa per cancro alla vescica. È consentita una precedente chemioterapia sensibilizzante a basse dosi utilizzata per il trattamento in modalità combinata, o la sola radioterapia, se i pazienti hanno avuto una recidiva dopo una risposta iniziale. I pazienti con malattia residua dopo (chemio)radiazione per cancro alla vescica non sono ammissibili.
15. Pazienti in cui è previsto l'uso di un segmento del colon per la deviazione urinaria.