Studio di HA121-28 in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule

Criterio di inclusione:

1. Partecipare volontariamente a questo studio e firmare il modulo di consenso informato;
2. Età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi), maschio o femmina;
3. Pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico non resecabile confermato istologicamente o citologicamente;
4. Fusione del gene RET, come dimostrato dal metodo di sequenziamento "Next-generation" (NGS) nel laboratorio centrale con certificazione College of American Pathologists (CAP) o Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA);
5. Malattia progressiva dopo almeno una linea di terapia standard (compresi i pazienti con progressione della malattia durante o entro 6 mesi dalla fine della terapia adiuvante);
6. Almeno una lesione misurabile secondo RECIST 1.1 (per le lesioni precedentemente trattate con radiazioni, la lesione può essere inclusa come lesione misurabile solo se vi è una chiara progressione della malattia dopo la radioterapia);
7. Punteggio PS (Performance Status) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1;

8. Adeguata funzionalità degli organi, test di laboratorio che soddisfano i seguenti criteri:

   • Conta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L (assenza di G-CSF per terapia che aumenta i globuli bianchi nelle 2 settimane precedenti il ​​test di laboratorio);
   • Conta piastrinica (PLT) ≥ 75 × 10^9/L (nessuna trasfusione di piastrine o altri farmaci per promuovere la produzione di piastrine nelle 2 settimane precedenti il ​​test di laboratorio);
   • Emoglobina (Hb) ≥ 90 g/L; (non ricevere trasfusioni di globuli rossi o farmaci stimolanti l'eritropoiesi entro 2 settimane prima del test di laboratorio);
   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × limite superiore della norma (ULN) (≤ 5,0 × ULN per i pazienti con metastasi epatiche);
   • Bilirubina totale sierica (TBIL) ≤ 1,5 × ULN;
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN;
   • Albumina ≥ 30 g/L;
9. I pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile accettano di adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento ed entro 6 mesi dal completamento del trattamento.

Criteri di esclusione:

1. Aveva un'alterazione del gene driver oncogenico documentata diversa da RET nel NSCLC, ad es. mutazione attivante di EGFR, BRAF o KRAS, mutazione saltante dell'esone 14 di MET o amplificazione di alto livello e fusioni geniche ALK, ROS1 o NTRK1/2/3;
2. Trattamento precedente con inibitori selettivi di RET (inclusi inibitori sperimentali di RET selettivi, come LOXO-292, BLU-667, RXDX-105, ecc.);
3. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza qualsiasi terapia antitumorale (incluse ma non limitate a chemioterapia, radioterapia e terapia mirata, ecc.) entro 4 settimane prima del primo utilizzo del farmaco in studio; medicina tradizionale cinese o medicina brevettata cinese con indicazioni antitumorali entro 2 settimane; radioterapia palliativa locale per il sollievo del dolore da metastasi ossee entro 2 settimane;
4. Funzione anomala della coagulazione (INR > 1,5 o APTT > 1,5 × ULN); pazienti con tendenza al sanguinamento (come ulcera peptica attiva) o sottoposti a terapia trombolitica o anticoagulante;
5. La routine delle urine mostrava proteine ​​urinarie ≥ + + e proteine ​​urinarie delle 24 ore > 1,0 g;
6. Pazienti che sono stati sottoposti a interventi chirurgici maggiori entro 4 settimane prima della prima dose o si prevede che saranno sottoposti a interventi chirurgici maggiori durante lo studio;
7. Pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale (SNC) che presentano sintomi neurologici progressivi o richiedono un aumento della dose di corticosteroidi per controllare la loro malattia del SNC. Se un paziente richiede un trattamento con corticosteroidi per una malattia del SNC, la dose deve essere stabile per due settimane prima della prima dose;
8. Presenza di versamento pericardico, pleurico o peritoneale scarsamente controllato;
9. Polmonite interstiziale che richiede terapia steroidea, polmonite indotta da farmaci, polmonite da radiazioni (ad eccezione della polmonite da radiazioni stabile);
10. Malattie cardiovascolari significative, come insufficienza cardiaca superiore alla classe 2 della New York Heart Association (NYHA), angina instabile, grave aritmia, infarto del miocardio o ictus nei 6 mesi precedenti la prima dose, ipertensione scarsamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg su misurazioni multiple durante l'assunzione di farmaci);

11. Saranno esclusi i pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri:

    • valore dell'intervallo QT (QTcF) ≥ 470 ms per le femmine e ≥ 450 ms per i maschi; o sindrome del QT lungo congenita, assunzione di farmaci noti per prolungare l'intervallo QT, storia familiare di sindrome del QT lungo;
    • L'ECG a riposo ha mostrato anomalie clinicamente significative nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia che hanno richiesto un intervento clinico;
    • Frazione di eiezione cardiaca inferiore al 50%;

12. Pazienti con infezione attiva da virus dell'epatite B o da virus dell'epatite C:

    • HBsAg positivo con HBV DNA superiore al limite superiore del range normale del sito dello studio;
    • Anticorpo HCV positivo con HCV RNA superiore al limite superiore del range normale del sito;
13. Infetto da virus dell'immunodeficienza umana (HIV positivo);
14. Incapacità o grave disfagia;
15. Pazienti che hanno sofferto o sono complicati da qualsiasi altro tumore maligno entro 5 anni (eccetto carcinoma a cellule basali della pelle radicalmente resecato, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma prostatico locale, carcinoma cervicale in situ o altro carcinoma in situ);
16. Presenza di qualsiasi malattia grave e/o incontrollata che possa influenzare la valutazione del farmaco a giudizio dello sperimentatore, incluse ma non limitate a: malattie del sistema autoimmune potenzialmente letali; abuso di droghe; gravi malattie del sistema nervoso (come epilessia, demenza, ecc.); storia di gravi disturbi mentali; grave infezione, ecc.;
17. Donne in gravidanza o in allattamento;
18. Altre condizioni che, a giudizio dello sperimentatore, rendono inidonea la partecipazione allo studio.