Radioterapia con ipofrazione per carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato

Titolo dello studio: Radioterapia con ipofrazione seguita da inibitori del checkpoint immunitario per carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato: uno studio clinico di fase I/II.

Obiettivo della sperimentazione: esplorare la sicurezza e l'efficacia primaria della radioterapia con ipofrazione seguita da inibitori del checkpoint immunitario per il carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato in stadio III.

Disegno dello studio: arruolare 36 pazienti con diagnosi di carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato in stadio III per ricevere radioterapia con ipofrazione (18 pazienti che hanno ricevuto una dose elevata di 60-68 (Gray, Gy) /15-17 (frazione, f) e 18 pazienti ricevere basse dosi di 48Gy/12f) seguite da mantenimento per 1 anno di inibitori del checkpoint immunitario.

Criteri di inclusione: a. 18-70 anni; b. Gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG) 0-1; c. carcinoma polmonare non a piccole cellule compreso carcinoma a cellule squamose, adenocarcinoma, carcinoma adenosquamoso, carcinoma a grandi cellule; d. wild-type di geni guidati; e. stadio III (AJCC 8a edizione) confermato da RM craniale, TC del torace, ecografia addominale, scintigrafia ossea o RM craniale e tomografia a emissione di positroni (PET-CT); f. chirurgicamente non resecabile o rifiuto di intervento chirurgico; g. firma del consenso informato.

Criteri di esclusione: a. di età inferiore a 18 anni o superiore a 70 anni; b. ECOG>1; c. carcinoma polmonare a piccole cellule e altri carcinomi neuroendocrini tra cui carcinoide tipico o atipico, carcinoma neuroendocrino a grandi cellule; d. tipo mutante di geni guidati; e. non stadio III (AJCC 8a edizione) confermato da RM craniale, TC del torace, ecografia addominale, scintigrafia ossea o RM craniale e PET-TC; f. resecabile chirurgicamente; g. nessuna firma di consenso informato.

Esame di stadiazione prima della radioterapia: a. Punteggio ECOG. b. RM con contrasto cranico e PET-TC, o RM con contrasto craniale (preferibile), TC con contrasto toracico, ecografia addominale e scintigrafia ossea. c. Broncoscopia per carcinoma polmonare localizzato centralmente. d. L'esame di stadiazione è obbligatorio dopo chemioterapia induttiva e chemioterapia con immunoterapia. e. Test di funzionalità polmonare.

Terapia induttiva prima della radioterapia: la chemioterapia o la chemioterapia combinata con l'immunoterapia è consentita come terapia induttiva. Il regime dettagliato potrebbe fare riferimento alle linee guida del NCCN. Gli inibitori della tirosina chinasi non sono consentiti come terapia induttiva.

Randomizzazione: i pazienti verrebbero assegnati in modo casuale al gruppo ad alto dosaggio e al gruppo a basso dosaggio utilizzando il metodo della tabella dei numeri casuali.

Simulazione TC radioterapia: per la simulazione si consiglia la TC quadridimensionale (4D-CT) con contrasto endovenoso. Lo spessore della scansione deve essere inferiore a 5 mm. Si consiglia maschera termica o sacchetto sottovuoto.

Delineazione dell'obiettivo: considerando l'ipofrazione e l'irradiazione del campo coinvolto (IFI), è necessario delineare solo il volume tumorale interno (ITV) senza la necessità di delineare il volume tumorale clinico (CTV).

Delineazione dell'ITV: l'ITV dovrebbe includere il tumore polmonare macroscopico e i linfonodi mediastinici metastatici. La registrazione PET-TC con TC di simulazione è raccomandata per i pazienti con atelettasia ostruttiva. Per i pazienti con sospetti linfonodi mediastinici, si raccomanda l'aspirazione con ago transbronchiale ecoguidato (EBUS-TBNA).

Produzione del Planning Tumor Volume (PTV):

Braccio per ipofrazione a basso dosaggio (48Gy/12f) PTV: il PTV è prodotto da un margine di 5 mm aggiunto all'ITV. Si suggerisce di modificare il PTV per rispettare il confine anatomico.

Braccio per ipofrazione ad alta dose (60-68Gy/15-17f) PTV: il Planning Tumor Volume (PTV) è prodotto da un margine di 5 mm aggiunto all'ITV. Si suggerisce di modificare il PTV per rispettare il confine anatomico. Per i pazienti con ITV adiacente all'esofago, deve essere utilizzata la tecnica del boost integrato simultaneo con risparmio di esofago (ES-SIB). Il PTV deve essere modificato in modo da non coprire l'esofago per garantire che la dose massima all'esofago sia ≤ 45Gy. La dose al PTV adiacente all'esofago potrebbe essere compromessa (D99% del PTV dovrebbe essere ≥ 51Gy).

Limitazione dosimetrica: il 95% della dose prescritta dovrebbe coprire il 100% di PTV e il 95% di PTV dovrebbe ricevere il 100% della dose prescritta. Polmone totale: V20<25%, Dmedia<13Gy, V5<50%. Midollo spinale: Dmax<40Gy. Cuore: V30<40%, Dmedia<25Gy.

Attuazione del trattamento: la radioterapia viene eseguita ogni giorno. La TC cone-beam dovrebbe essere utilizzata ogni giorno per ridurre al minimo l'errore di impostazione.

Chemioterapia concomitante: se i pazienti hanno ricevuto oltre 4 cicli di chemioterapia induttiva con o senza immunoterapia, non è necessaria alcuna chemioterapia concomitante. Se i pazienti hanno ricevuto meno di 4 cicli di chemioterapia induttiva con o senza immunoterapia, è necessaria una chemioterapia concomitante per garantire 4 cicli di chemioterapia. Adenocarcinoma: si raccomanda il pemetrexed combinato con il platino. Carcinoma polmonare a cellule squamose: si raccomanda Etoposide combinato con platino. Un mese dopo il completamento della radioterapia, devono essere eseguite una TC del torace e un'ecografia addominale. Dopo aver escluso la progressione della malattia e la polmonite indotta da radiazioni di grado 2 o superiore, deve essere iniziata l'immunoterapia di consolidamento. Si raccomanda il mantenimento di Durvalumab per un anno.

Follow-up: i pazienti devono essere sottoposti a follow-up ogni tre mesi subito dopo il completamento della radioterapia fino a 3 anni dopo la radioterapia. Quindi il follow-up ogni sei mesi è consentito a 5 anni dopo la radioterapia. Dopo 5 anni, il follow-up ogni anno è appropriato. Nel follow-up dovrebbero essere implementate la TC del torace e l'ecografia addominale. La risonanza magnetica cranica deve essere eseguita ogni sei mesi per i pazienti con adenocarcinoma. La scintigrafia ossea dovrebbe essere eseguita ogni anno per tutti i pazienti.

Endpoint primario: tasso di polmonite indotta da radiazioni, esofagite, mielosoppressione (CTCAE V4.0).

Endpoint secondario: tasso di controllo locale-regionale a 1 anno, tasso di sopravvivenza libera da progressione a 1 anno, tasso di sopravvivenza globale a 1 anno (RECIST v1.1).