Ritenzione renale nel cancro uroteliale del tratto superiore di alto grado

Criterio di inclusione:

1. Partecipanti di sesso maschile/femminile che hanno almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato con diagnosi istologicamente confermata di carcinoma uroteliale del tratto superiore superiore documentato istologicamente (UTUC può essere diagnosticato mediante visualizzazione diretta e biopsia o mediante imaging tridimensionale e citologia urinaria positiva) saranno arruolati in questo studio.
2. I pazienti devono rifiutare la nefroureterectomia radicale definitiva (RNU) o essere clinicamente non idonei all'intervento chirurgico. Per essere non idonei dal punto di vista medico, i pazienti devono, secondo l'opinione del team clinico, essere ad alto rischio di complicanze intra o perioperatorie che avrebbero un impatto negativo sulla morbilità e sulla mortalità, incluso il rischio di CKD e ESRD.

3. I soggetti non devono aver ricevuto una precedente terapia sistemica per carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico (in altre sedi come la vescica o l'uretere controlaterale o la pelvi renale) con le seguenti eccezioni:

   1. Sono ammessi i soggetti che hanno ricevuto chemioterapia neoadiuvante con recidiva >12 mesi dal completamento della terapia
   2. Sono ammessi soggetti che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante a seguito di cistectomia con recidiva > 12 mesi dal completamento della terapia
4. I soggetti non devono avere evidenza di malattia metastatica o linfonodi clinicamente ingrossati alla TC o alla RM dell'addome e del bacino e alla TC del torace ottenuti entro 28 giorni dalla registrazione (è necessaria una biopsia negativa per linfonodi di dimensioni ≥ 1,5 cm per confermare la mancanza di coinvolgimento ). Non sono ammissibili i pazienti con linfonodi ≥ 1,5 cm nei quali una biopsia è ritenuta non fattibile. Anche i pazienti con fosfatasi alcalina elevata o dolore osseo sospetto devono essere sottoposti a scansioni ossee di base per valutare la presenza di metastasi ossee.
5. I soggetti devono avere almeno 18 anni.
6. Il tessuto tumorale archiviato può essere utilizzato per l'ammissibilità. Se non è disponibile, o valutabile, un campione tumorale d'archivio adeguato, può essere eseguito un nuovo campione bioptico (vedere Sezione 7.5).
7. I soggetti devono avere un punteggio ECOG Performance Status di 0 o 1

8. I soggetti devono avere un'adeguata funzionalità ematologica e d'organo come definito dai valori di laboratorio di base nella Tabella 3. È consentita la trasfusione di globuli rossi per soddisfare i criteri di ammissibilità.

   Tabella 3 - Valori di laboratorio di riferimento

   Ematologico:

   ANC: ≥1500/μL Piastrine: ≥100.000/μL Emoglobina: ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/L

   Renale:

   Clearance della creatinina misurata o calcolata (CrCl) (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl): ≥30 mL/min

   Epatico:

   Bilirubina totale: ≤1,5× ULN AST (SGOT) e ALT (SGPT): non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale quando si somministra PADCEV a pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale da 1 a 1,5 × ULN e AST qualsiasi, o bilirubina totale ≤ ULN e AST >ULN).

   Coagulazione:

   Rapporto normalizzato internazionale (INR) O tempo di protrombina (PT) Tromboplastina parziale attivata (aPTT): ≤1,5 ​​× ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto dell'anticoagulante

9. Un soggetto di sesso femminile in età fertile è chiunque sia nato femmina che abbia avuto il menarca e che non sia stato sottoposto a sterilizzazione chirurgica (ad es. isterectomia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale) o non abbia completato la menopausa. La menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una persona di età superiore ai 45 anni in assenza di altre cause biologiche, fisiologiche o farmacologiche. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono soddisfare le seguenti condizioni:

   • Accetta di non tentare una gravidanza durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
   • Deve avere un test di gravidanza su urina o siero negativo (sensibilità minima di 25 mIU/mL o unità equivalenti di beta gonadotropina corionica umana [β-hCG]) entro 1 giorno prima della somministrazione del farmaco in studio. Possono partecipare i soggetti di sesso femminile con risultati falsi positivi e accertamento documentato di stato di gravidanza negativo.
   • Se eterosessuale attivo, deve costantemente utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci, con un tasso di fallimento inferiore all'1% (come descritto nell'Appendice L) a partire dallo screening, per tutto il periodo dello studio e per almeno 6 mesi dopo la dose finale di farmaco in studio.
   • I soggetti di sesso femminile devono accettare di non allattare o donare ovuli a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per almeno 6 mesi dopo la dose finale del farmaco in studio.

10. Un soggetto maschio che può generare figli è chiunque sia nato maschio che abbia i testicoli e che non sia stato sottoposto a sterilizzazione chirurgica (ad esempio, vasectomia seguita da un test clinico che dimostri l'efficacia della procedura). I soggetti di sesso maschile che possono procreare devono soddisfare le seguenti condizioni:

    • Non deve donare sperma a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. I soggetti di sesso maschile saranno informati del rischio negativo per la funzione riproduttiva e la fertilità derivante dal trattamento in studio. Prima del trattamento i soggetti di sesso maschile devono essere avvisati di informarsi sulla preservazione della fertilità e sulla crioconservazione dello sperma.
    • Deve utilizzare costantemente metodi di controllo delle nascite altamente efficaci, con un tasso di fallimento inferiore all'1% (come descritto nell'Appendice L) a partire dallo screening e continuare per tutto il periodo di studio e per almeno 6 mesi dopo la dose finale del farmaco in studio.
    • I soggetti di sesso maschile con una/e partner incinta o che allattano devono utilizzare costantemente una delle 2 opzioni contraccettive per prevenire l'esposizione secondaria al liquido seminale (come descritto nell'Appendice L) per la durata della gravidanza o per il tempo in cui la partner sta allattando per tutto il periodo dello studio e per almeno 6 mesi dopo la dose finale del farmaco oggetto dello studio.
11. I soggetti devono fornire il consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti che hanno precedentemente ricevuto enfortumab vedotin o altri ADC basati su MMAE.
2. Soggetti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore PD-(L)-1 per qualsiasi tumore maligno, inclusa la CU in stadio precedente, definito come inibitore PD-1 o inibitore PD-L1 (inclusi, ma non limitati a, atezolizumab, pembrolizumab, nivolumab, durvalumab o avelumab).
3. - Soggetti che hanno ricevuto in precedenza qualsiasi trattamento precedente con un agente diretto a un altro recettore delle cellule T stimolatore o co-inibitore (inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, agonisti CD137, inibitori CTLA-4 o agonisti OX-40).
4. Soggetti che hanno ricevuto un trattamento antitumorale con chemioterapia, farmaci biologici o agenti sperimentali non altrimenti proibiti dal criterio di esclusione 1-3 che non è stato completato 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio (trattamento ormonale/antiormonale in corso, ad es. cancro, è consentito, a condizione che il soggetto sia idoneo secondo i criteri di esclusione 14).
5. Soggetti con diabete non controllato. Il diabete non controllato è definito come emoglobina A1c (HbA1c) ≥8% o HbA1c da 7% a
6. Soggetti con un'aspettativa di vita stimata
7. Soggetti con neuropatia sensoriale o motoria in corso Grado 2 o superiore.
8. Soggetti con tossicità clinicamente significativa in corso associata a un trattamento precedente (inclusa radioterapia o intervento chirurgico) che non si è risolto a ≤ Grado 1 o è tornato al basale.
9. Attualmente in trattamento antimicrobico sistemico per infezione attiva (virale, batterica o fungina) al momento dell'inizio del trattamento. È consentita la profilassi antimicrobica di routine.
10. Soggetti con infezione da epatite B attiva nota (definita come HBsAg reattiva) o virus dell'epatite C attiva nota (definita come HCV RNA [qualitativo] rilevata), test per l'epatite B e l'epatite C sono richiesti se richiesto dall'autorità sanitaria del paese. I soggetti che sono stati trattati in modo curativo per l'infezione da epatite C sono ammessi se hanno documentato una risposta virologica sostenuta di 12 settimane.
11. Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Il test non è richiesto se non richiesto dall'autorità sanitaria locale.
12. Sono esclusi i soggetti con condizioni che richiedono alte dosi di steroidi (>10 mg/giorno di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori. Gli steroidi per via inalatoria o topica sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva. Dosi fisiologiche sostitutive di corticosteroidi sono consentite per i soggetti con insufficienza surrenalica.
13. Soggetti con un altro secondo tumore maligno attivo diverso dai tumori cutanei non melanoma e dal carcinoma prostatico biochimico recidivato. I soggetti che hanno completato tutta la terapia necessaria e sono considerati a rischio di recidiva inferiore al 30% non sono considerati avere un secondo tumore maligno attivo e sono idonei per l'arruolamento.

14. I pazienti possono avere una storia di carcinoma uroteliale resecabile della vescica o del tratto superiore controlaterale (compresa la chemioterapia neoadiuvante) purché i pazienti soddisfino uno dei seguenti:

    • pT0, Tis o T1N0 e non hanno evidenza di malattia (NED) per più di 2 anni dalla chirurgia o dalla chemioterapia;
    • pT2-3aN0 e NED da più di 3 anni da intervento chirurgico o chemioterapia; o
    • >pT3b, o N+ e NED per più di 5 anni dalla chirurgia o dalla chemioterapia.
    • I pazienti con concomitante HG UTUC bilaterale saranno presi in considerazione per il protocollo caso per caso.
15. Soggetti con anamnesi documentata di evento vascolare cerebrale (ictus o attacco ischemico transitorio), angina instabile, infarto del miocardio o sintomi cardiaci coerenti con la classe NYHA IV entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento (Appendice D).
16. Soggetti che hanno ricevuto radioterapia entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento. - Il soggetto deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni.
17. - Soggetti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento. - Il soggetto deve essersi ripreso adeguatamente dalle complicazioni dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.
18. Soggetti con nota ipersensibilità grave (≥ Grado 3) a qualsiasi eccipiente di enfortumab vedotin contenuto nella formulazione del farmaco di enfortumab vedotin (inclusi istidina, trealosio diidrato e polisorbato 20). Soggetti con nota ipersensibilità grave (≥ Grado 3) a qualsiasi eccipiente di pembrolizumab contenuto nelle formulazioni farmacologiche di pembrolizumab. - Soggetti con nota ipersensibilità grave (≥ Grado 3) all'agente al platino selezionato dallo sperimentatore per il trattamento in studio. Soggetti con nota ipersensibilità grave (≥ Grado 3) alla gemcitabina.
19. Soggetti con cheratite attiva o ulcerazioni corneali. I soggetti con cheratite puntata superficiale sono ammessi se il disturbo è adeguatamente trattato secondo l'opinione dello sperimentatore.

20. Storia di malattia autoimmune che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori).

    1. La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina, terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
    2. Breve (
    3. Non saranno esclusi soggetti con vitiligine, psoriasi, diabete mellito di tipo 1, ipotiroidismo o asma/atopia infantile risolta.
    4. Non saranno esclusi i soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori, steroidi per via inalatoria o iniezioni locali di steroidi.
    5. Non saranno esclusi i soggetti con ipotiroidismo stabile con sostituzione ormonale o sindrome di Sjögren.
21. Soggetti con una storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa, polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace. Ha una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso.

22. Soggetti che hanno ricevuto un precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi.

    Soggetti che hanno ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.

    Nota: qualsiasi vaccino COVID-19 autorizzato (anche per uso di emergenza) in un determinato paese è consentito nello studio purché si tratti di vaccini a mRNA, vaccini adenovirali o vaccini inattivati. Questi vaccini saranno trattati come qualsiasi altra terapia concomitante. I vaccini sperimentali (ovvero quelli non autorizzati o approvati per l'uso di emergenza) non sono consentiti.

23. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
24. Soggetti con tubercolosi attiva
25. Soggetti con un'altra condizione medica di base che, a parere dello sperimentatore, comprometterebbe la capacità del soggetto di ricevere o tollerare il trattamento e il follow-up pianificati; qualsiasi disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze noto che interferirebbe con la cooperazione con i requisiti dello studio.