Retenção Renal em Câncer Urotelial de Alto Grau do Trato Superior

Critério de inclusão:

1. Participantes do sexo masculino/feminino com pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado com diagnóstico confirmado histologicamente de câncer urotelial de alto grau documentado histologicamente (UTUC pode ser diagnosticado por visualização direta e biópsia ou por imagem tridimensional e citologia urinária positiva) serão incluídos neste estudo.
2. Os pacientes devem recusar a nefroureterectomia radical definitiva (RNU) ou ser clinicamente inelegíveis para a cirurgia. Para serem clinicamente inelegíveis, os pacientes devem, na opinião da equipe clínica, apresentar alto risco de complicações intra ou perioperatórias que impactariam negativamente a morbidade e a mortalidade, incluindo o risco de DRC e insuficiência renal terminal.

3. Os indivíduos não devem ter recebido terapia sistêmica anterior para carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático (em outros locais, como bexiga ou ureter contralateral ou pelve renal), com as seguintes exceções:

   1. Indivíduos que receberam quimioterapia neoadjuvante com recorrência > 12 meses após o término da terapia são permitidos
   2. Indivíduos que receberam quimioterapia adjuvante após cistectomia com recorrência > 12 meses após a conclusão da terapia são permitidos
4. Os indivíduos não devem ter evidência de doença metastática ou linfonodos clinicamente aumentados na TC ou RM do abdômen e pelve e TC do tórax obtidos dentro de 28 dias após o registro (uma biópsia negativa é necessária para linfonodos ≥ 1,5 cm de tamanho para confirmar a falta de envolvimento ). Pacientes com linfonodos ≥ 1,5 cm nos quais uma biópsia é considerada inviável não são elegíveis. Pacientes com fosfatase alcalina elevada ou dor óssea suspeita também devem ser submetidos a cintilografias ósseas basais para avaliar metástases ósseas.
5. Os indivíduos devem ter 18 anos ou mais.
6. Tecido tumoral de arquivo pode ser usado para elegibilidade. Se uma amostra de tumor de arquivo adequada não estiver disponível, ou avaliável, uma nova amostra de biópsia pode ser realizada (consulte a Seção 7.5).
7. Os indivíduos devem ter uma pontuação de status de desempenho ECOG de 0 ou 1

8. Os indivíduos devem ter funções hematológicas e orgânicas adequadas, conforme definido pelos valores laboratoriais basais na Tabela 3. A transfusão de glóbulos vermelhos para atender aos critérios de elegibilidade é permitida.

   Tabela 3 - Valores laboratoriais basais

   Hematológico:

   ANC: ≥1500/μL Plaquetas: ≥100.000/μL Hemoglobina: ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/L

   Renal:

   Depuração de creatinina medida ou calculada (CrCl) (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl): ≥30 mL/min

   Hepático:

   Bilirrubina total: ≤1,5 ​​× LSN AST (SGOT) e ALT (SGPT): Nenhum ajuste na dose inicial é necessário ao administrar PADCEV a pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina total 1 a 1,5 × LSN e AST qualquer, ou bilirrubina total ≤ LSN e AST > LSN).

   Coagulação:

   Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) Tromboplastina parcial ativada (aPTT): ≤1,5 ​​× ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulação

9. Um sujeito do sexo feminino com potencial para engravidar é qualquer pessoa nascida do sexo feminino que tenha experimentado a menarca e que não tenha sofrido esterilização cirúrgica (por exemplo, histerectomia, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral) ou não tenha completado a menopausa. A menopausa é definida clinicamente como 12 meses de amenorréia em uma pessoa com mais de 45 anos na ausência de outras causas biológicas, fisiológicas ou farmacológicas. Sujeitos do sexo feminino com potencial para engravidar devem atender às seguintes condições:

   • Concordar em não tentar engravidar durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a dose final do medicamento do estudo.
   • Deve ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo (sensibilidade mínima de 25 mIU/mL ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana beta [β-hCG]) dentro de 1 dia antes da administração do medicamento do estudo. Indivíduos do sexo feminino com resultados falsos positivos e verificação documentada de status negativo de gravidez são elegíveis para participação.
   • Se heterossexualmente ativo, deve usar consistentemente métodos altamente eficazes de controle de natalidade, com uma taxa de falha de menos de 1% (conforme descrito no Apêndice L) começando na triagem, durante todo o período do estudo e por pelo menos 6 meses após a dose final de medicamento em estudo.
   • As participantes do sexo feminino devem concordar em não amamentar ou doar óvulos a partir da triagem e durante todo o período do estudo e por pelo menos 6 meses após a dose final do medicamento do estudo.

10. Um indivíduo do sexo masculino que pode gerar filhos é qualquer pessoa nascida do sexo masculino que tenha testículos e que não tenha passado por esterilização cirúrgica (por exemplo, vasectomia seguida de um teste clínico comprovando que o procedimento foi eficaz). Sujeitos do sexo masculino que podem gerar filhos devem atender às seguintes condições:

    • Não deve doar esperma a partir da triagem e durante todo o período do estudo e por pelo menos 6 meses após a dose final do medicamento do estudo. Indivíduos do sexo masculino serão informados sobre o risco negativo para a função reprodutiva e fertilidade do tratamento do estudo. Antes do tratamento, os indivíduos do sexo masculino devem ser aconselhados a procurar informações sobre preservação da fertilidade e crioconservação do esperma.
    • Deve usar consistentemente métodos altamente eficazes de controle de natalidade, com uma taxa de falha de menos de 1% (conforme descrito no Apêndice L) começando na triagem e continuando durante o período do estudo e por pelo menos 6 meses após a dose final do medicamento do estudo.
    • Indivíduos do sexo masculino com parceira(s) grávida(s) ou lactante(s) devem usar consistentemente uma das 2 opções de contracepção para prevenir a exposição secundária ao fluido seminal (conforme descrito no Apêndice L) durante a gravidez ou quando a parceira estiver amamentando durante o período do estudo e para pelo menos 6 meses após a dose final do medicamento do estudo.
11. Os sujeitos devem fornecer consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. Indivíduos que receberam anteriormente enfortumabe vedotina ou outros ADCs baseados em MMAE.
2. Indivíduos que receberam tratamento anterior com um inibidor de PD-(L)-1 para qualquer malignidade, incluindo CU em estágio inicial, definido como um inibidor de PD-1 ou inibidor de PD-L1 (incluindo, mas não limitado a, atezolizumabe, pembrolizumabe, nivolumabe, durvalumabe ou avelumabe).
3. Indivíduos que receberam anteriormente qualquer tratamento anterior com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório (incluindo, entre outros, agonistas de CD137, inibidores de CTLA-4 ou agonistas de OX-40).
4. Indivíduos que receberam tratamento anticâncer com quimioterapia, produtos biológicos ou agentes em investigação não proibidos pelo critério de exclusão 1-3 que não foi concluído 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo (tratamento hormonal/anti-hormonal em andamento, por exemplo, para mama câncer, é permitido, desde que o sujeito seja elegível pelos critérios de exclusão 14).
5. Indivíduos com diabetes não controlada. Diabetes não controlado é definido como hemoglobina A1c (HbA1c) ≥8% ou HbA1c 7% a
6. Indivíduos com expectativa de vida estimada
7. Indivíduos com neuropatia sensorial ou motora contínua de Grau 2 ou superior.
8. Indivíduos com toxicidade clinicamente significativa contínua associada a tratamento anterior (incluindo radioterapia ou cirurgia) que não foi resolvida para ≤ Grau 1 ou retornou à linha de base.
9. Atualmente recebendo tratamento antimicrobiano sistêmico para infecção ativa (viral, bacteriana ou fúngica) no momento do início do tratamento. A profilaxia antimicrobiana de rotina é permitida.
10. Indivíduos com hepatite B ativa conhecida (definida como HBsAg reativo) ou vírus da hepatite C ativo conhecido (definido como HCV RNA [qualitativo] detectado), o teste para hepatite B e hepatite C é necessário se exigido pela autoridade de saúde do país. Indivíduos que foram tratados curativamente para infecção por hepatite C são permitidos se tiverem documentado resposta virológica sustentada de 12 semanas.
11. Tem um histórico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). O teste não é necessário, a menos que seja exigido pela autoridade de saúde local.
12. Indivíduos com condições que requerem altas doses de esteroides (>10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores são excluídos. Esteróides inalatórios ou tópicos são permitidos na ausência de doença autoimune ativa. Doses de reposição fisiológica de corticosteroides são permitidas para indivíduos com insuficiência adrenal.
13. Indivíduos com outra segunda malignidade ativa, exceto câncer de pele não melanoma e câncer de próstata recidivante bioquímico. Os indivíduos que concluíram toda a terapia necessária e são considerados com menos de 30% de risco de recaída não são considerados como tendo uma segunda malignidade ativa e são elegíveis para inscrição.

14. Os pacientes podem ter uma história de câncer urotelial ressecável da bexiga ou do trato superior contralateral (incluindo quimioterapia neoadjuvante), desde que atendam a um dos seguintes critérios:

    • pT0, Tis ou T1N0 e sem evidência de doença (NED) por mais de 2 anos de cirurgia ou quimioterapia;
    • pT2-3aN0 e NED por mais de 3 anos de cirurgia ou quimioterapia; ou
    • >pT3b, ou N+ e NED por mais de 5 anos de cirurgia ou quimioterapia.
    • Pacientes com HG UTUC bilateralmente serão considerados para o protocolo caso a caso.
15. Indivíduos com histórico documentado de evento vascular cerebral (AVC ou ataque isquêmico transitório), angina instável, infarto do miocárdio ou sintomas cardíacos consistentes com Classe IV da NYHA dentro de 6 meses antes do início do tratamento (Apêndice D).
16. Indivíduos que receberam radioterapia dentro de 2 semanas antes do início do tratamento. O sujeito deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação.
17. Indivíduos que receberam cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do início do tratamento. O sujeito deve ter se recuperado adequadamente das complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.
18. Indivíduos com hipersensibilidade grave conhecida (≥ Grau 3) a qualquer excipiente de enfortumabe vedotina contido na formulação medicamentosa de enfortumabe vedotina (incluindo histidina, trealose di-hidratada e polissorbato 20). Indivíduos com hipersensibilidade grave conhecida (≥ Grau 3) a qualquer excipiente de pembrolizumabe contido nas formulações do medicamento de pembrolizumabe. Indivíduos com hipersensibilidade grave conhecida (≥ Grau 3) ao agente de platina selecionado pelo investigador para o tratamento do estudo. Indivíduos com hipersensibilidade grave conhecida (≥ Grau 3) à gencitabina.
19. Indivíduos com ceratite ativa ou ulcerações da córnea. Indivíduos com ceratite pontilhada superficial são permitidos se o distúrbio estiver sendo tratado adequadamente na opinião do investigador.

20. História de doença autoimune que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras).

    1. A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina, terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
    2. Apresentação (
    3. Indivíduos com vitiligo, psoríase, diabetes mellitus tipo 1, hipotireoidismo ou asma/atopia infantil resolvida não serão excluídos.
    4. Indivíduos que requerem uso intermitente de broncodilatadores, esteróides inalatórios ou injeções locais de esteróides não serão excluídos.
    5. Indivíduos com hipotireoidismo estável com reposição hormonal ou síndrome de Sjögren não serão excluídos.
21. Indivíduos com história de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização, pneumonite induzida por drogas, pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada de tórax de triagem. Tem um histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual.

22. Indivíduos que receberam um transplante alogênico anterior de células-tronco ou órgãos sólidos.

    Indivíduos que receberam uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes do início do tratamento. A administração de vacinas mortas é permitida.

    Nota: Qualquer vacina contra COVID-19 licenciada (incluindo para uso de emergência) em um determinado país é permitida no estudo, desde que sejam vacinas de mRNA, vacinas adenovirais ou vacinas inativadas. Estas vacinas serão tratadas como qualquer outra terapia concomitante. As vacinas experimentais (ou seja, aquelas não licenciadas ou aprovadas para uso de emergência) não são permitidas.

23. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
24. Indivíduos com tuberculose ativa
25. Indivíduos com outra condição médica subjacente que, na opinião do investigador, prejudicaria a capacidade do indivíduo de receber ou tolerar o tratamento e acompanhamento planejados; quaisquer transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.