TirolGESUND: confronto controllato al basale degli effetti dell'intervento dietetico a digiuno o della cessazione del fumo combinato con l'esercizio fisico in volontarie tirolesi sane di età compresa tra 30 e 60 anni sui biomarcatori epigenetici e multi-omici di salute, invecchiamento e malattia (TirolGESUND)

Sfondo e obiettivi dello studio: Uno studio recente ha riportato che la maggior parte dei tumori maligni può essere causata da fattori di rischio modificabili e potrebbe quindi essere prevenuta. Il fumo e la dieta sono noti fattori di rischio per il cancro ma anche per altri disturbi come i disturbi cardiovascolari o metabolici e la neurodegenerazione e possono favorire l'invecchiamento cellulare precoce. I ricercatori e altri hanno recentemente descritto le firme epigenetiche per il rischio di essere diagnosticati o di sviluppare futuri tumori femminili, nonché le firme che riflettono l'invecchiamento cellulare e l'esposizione a fattori di rischio come il fumo. L'utilizzo di biomarcatori di metilazione del DNA come endpoint surrogati indicativi del rischio di malattia attuale e/o futuro potrebbe migliorare gli sforzi futuri nella medicina preventiva, sia fornendo informazioni sul rischio di malattia che sul biofeedback. Pochi studi longitudinali hanno finora studiato gli effetti dei cambiamenti dello stile di vita sulla metilazione del DNA e altri biomarcatori di salute e malattia.

TirolGESUND indaga l'effetto di due interventi sullo stile di vita, la cessazione del fumo o il digiuno intermittente (entrambi con esercizio facoltativo aggiuntivo), nell'arco di 6 mesi per la promozione della salute e la riduzione del rischio di malattia, concentrandosi sui tumori delle donne.

Ipotesi: il digiuno intermittente o la cessazione del fumo per una durata di 6 mesi determinano una modulazione dei punteggi dei biomarcatori di metilazione del DNA associati al rischio di malattia e all'età nei campioni cervicali, indicando una riduzione del rischio di malattia, dell'esposizione o dell'invecchiamento cellulare.

Disegno dello studio: TirolGESUND è uno studio di intervento controllato al basale con due bracci paralleli, cessazione del fumo e digiuno intermittente. I partecipanti vengono assegnati al braccio dello studio in base a criteri di ammissibilità. All'interno del braccio del digiuno intermittente, i partecipanti vengono randomizzati per ricevere o meno un integratore chetogenico. È stato suggerito che la chetosi provochi alterazioni metaboliche benefiche e potrebbe quindi migliorare ulteriormente gli effetti benefici nell'intervento dietetico.

Endpoint: l'endpoint primario sono le variazioni del punteggio nei biomarcatori epigenetici dell'invecchiamento cellulare e del rischio di malattia, principalmente gli indici WID (Women's Cancer Risk Identification) pubblicati di recente.

Negli esiti secondari e sussidiari, lo studio esplorerà le dinamiche temporali e spaziali delle alterazioni della metilazione del DNA in risposta agli interventi sullo stile di vita, confrontando diversi campioni surrogati (sangue, buccale, cervicale).

Lo studio indaga anche l'impatto dell'intervento sullo stile di vita su altri biomarcatori di salute e malattia come studio pilota per futuri studi comportamentali nell'ambito della prevenzione delle malattie e della ricerca sull'invecchiamento.

Intervento: i partecipanti saranno assegnati al digiuno intermittente o alla cessazione del fumo in base ai criteri di inclusione. Il digiuno intermittente comprende un programma di digiuno intermittente 16:8. L'assunzione di cibo è limitata a una finestra di 8 ore al giorno con il digiuno per le restanti 16 ore. All'interno dello studio sul digiuno intermittente, i partecipanti vengono randomizzati per ricevere o meno un integratore chetogenico (fibra di trigliceridi a catena media). I partecipanti allo studio sulla cessazione del fumo saranno guidati a smettere di fumare. Tutti i partecipanti riceveranno coaching personale 1: 1 durante lo studio e verrà fornito un programma di esercizi facoltativo. Tutti i partecipanti riceveranno anche consigli nutrizionali da un dietologo professionista durante lo studio.

La durata dello studio compreso l'intervento è di 6 mesi per ciascun partecipante. I partecipanti sono invitati a tornare per le visite facoltative di raccolta dei campioni a 12 e 18 mesi.

Visite ed esami: I seguenti campioni saranno raccolti al basale e successivamente ogni due mesi per 6 mesi: campioni cervicali, buccali, di sangue, fecali, di urina e di saliva. All'inizio e alla fine dello studio, i partecipanti riceveranno inoltre esami di medicina dello sport (spirometria, ergometria/esame di medicina dello sport) e un esame della salute vascolare. Ai partecipanti viene chiesto di completare un questionario epidemiologico all'inizio dello studio e di ricevere ulteriori questionari durante lo studio per monitorare l'assunzione di cibo (prima di ogni visita), l'attività fisica (una volta al mese) o la qualità della vita (basale, 6 mesi) . I partecipanti possono facoltativamente donare biopsie cutanee al basale e dopo 6 mesi.

I partecipanti ricevono un fitness tracker per monitorare l'attività fisica e l'esercizio in modo obiettivo. Alcuni partecipanti al gruppo di digiuno intermittente stanno ricevendo un monitor del sangue capillare per valutare i livelli di chetosi alla fine del periodo di digiuno tre volte alla settimana.

Randomizzazione nel braccio dello studio del digiuno intermittente: i partecipanti sono randomizzati a ricevere o non ricevere supplemento chetogenico 1:1 utilizzando la randomizzazione a blocchi stratificata per menopausa e BMI.

Rischi e benefici dei partecipanti: i partecipanti riceveranno supporto nell'attuazione di (presunti) interventi di promozione della salute, tra cui la cessazione del fumo e il digiuno intermittente per 6 mesi, e quindi ci si aspetta che traggano benefici personali dalla partecipazione. Si prevede che i rischi siano minimi in quanto lo studio comporta solo un cambiamento comportamentale/stile di vita, ma può includere ad es. sviluppo di ematomi dopo il prelievo di sangue, sbalzi d'umore dovuti alla cessazione del fumo o fame all'inizio del digiuno intermittente.

Dimensione del campione: le dinamiche dei cambiamenti di metilazione del DNA sono sconosciute all'inizio dello studio, rendendo difficile la stima della dimensione del campione. Per ogni braccio dello studio (digiuno intermittente, digiuno intermittente più integratore chetogenico, cessazione del fumo) vengono reclutati n=60 partecipanti sulla base di informazioni precedenti sulla deviazione standard negli indici di metilazione del DNA.

Livelli attesi di abbandono: sulla base della letteratura precedente sugli stili di vita o sugli interventi dietetici, sono previsti tassi di abbandono del 15-20%.

Gestione e protezione dei dati: i dati clinici vengono registrati utilizzando un modulo di segnalazione elettronica con controlli di validità. I dati di laboratorio vengono analizzati in modo codificato. La protezione dei dati segue i principi del Regolamento generale europeo sulla protezione dei dati (GDPR).

Controllo di qualità: sono state progettate e implementate procedure operative standard per la raccolta dei campioni e le procedure cliniche.