Test della combinazione di ipilimumab e nivolumab con o senza cabozantinib in persone >= 18 anni con sarcoma avanzato dei tessuti molli

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un sarcoma pleomorfo indifferenziato (UPS) metastatico confermato istologicamente o citologicamente, condrosarcoma mixoide extrascheletrico (EMC), liposarcoma (LPS) o leiomiosarcoma non uterino (LMS)
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm (>= 2 cm ) mediante radiografia del torace o come >= 10 mm (>= 1 cm) con TAC, risonanza magnetica o calibro mediante esame clinico. La malattia sarà misurata mediante RECISTv1.1
• Sono ammessi pazienti con precedente trattamento con inibitori MET o VEGFR. Tuttavia, i pazienti precedentemente trattati con cabozantinib non saranno ammessi. Non saranno consentiti precedenti ipilimumab in combinazione con pazienti trattati con nivolumab
• Età >= 18 anni
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000/mcL
• Piastrine >= 75.000/mcL
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3 x ULN istituzionale
• Creatinina =< ULN istituzionale O velocità di filtrazione glomerulare (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 a meno che non esistano dati a sostegno dell'uso sicuro a valori di funzionalità renale inferiori, non inferiori a 30 ml/min/1,73 m^2
• Albumina sierica >= 2,8 g/dL
• Lipasi < 2,0 x ULN e nessuna evidenza radiologica o clinica di pancreatite
• Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPCR) =< 1
• Pazienti con necessità di trattamento con steroidi o altro trattamento immunosoppressivo: i pazienti devono essere esclusi se presentano una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive surrenaliche > 10 mg equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e la carica virale dell'HCV non rilevabile 12 o più settimane dopo il completamento del trattamento. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra alcuna evidenza di progressione >= 1 mese dopo il trattamento delle metastasi cerebrali. I pazienti con metastasi cerebrali nuove o progressive (metastasi cerebrali attive) o malattia leptomeningea sono ammissibili se il medico curante determina che non è necessario un trattamento specifico del SNC immediato ed è improbabile che sia necessario durante i primi 2 cicli di terapia
• I pazienti con storia nota o sintomi attuali di malattie cardiache, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore
• I pazienti devono essere disposti a fornire campioni di sangue e sottoporsi a biopsie per scopi di ricerca
• Pazienti con pressione sanguigna (PA) al basale inferiore a 140 mmHg (sistolica) e 90 mmHg (diastolica). Saranno esclusi i pazienti con > 2 agenti antipertensivi
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione efficace sono idonei a condizione che l'HIV sia ben controllato e vi sia una carica virale non rilevabile entro 6 mesi. Per questi pazienti, un test della carica virale dell'HIV deve essere completato entro 28 giorni prima dell'arruolamento
• Gli effetti di nivolumab, ipilimumab e cabozantinib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. La WOCBP (definita come qualsiasi donna che ha avuto il menarca e che non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica [isterectomia o ovariectomia bilaterale] o che non è in postmenopausa) deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]) entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento con nivolumab. Le donne non devono allattare
• Gli uomini sessualmente attivi con donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Gli uomini che ricevono cabozantinib e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 4 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Le donne che non sono in età fertile (cioè che sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili così come gli uomini azoospermici) non necessitano di contraccezione
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi clinicamente significativi della loro terapia/intervento più recente prima dell'arruolamento
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue > grado 1) ad eccezione di alopecia, ipertiroidismo stabile in terapia sostitutiva, diabete di tipo 1, insulina ben controllata e tossicità clinicamente significative a discrezione del Principal Investigator dello studio
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• L'idoneità dei soggetti che ricevono qualsiasi farmaco o sostanza nota per influenzare o con il potenziale per influenzare l'attività di cabozantinib sarà determinata in seguito alla revisione dei loro casi da parte del Ricercatore principale. I pazienti che stanno assumendo agenti anticonvulsivanti induttori enzimatici non sono idonei
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a cabozantinib, nivolumab o ipilimumab
• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4 non sono idonei. Forti induttori del CYP3A4 (ad esempio fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e erba di San Giovanni) non sono ammessi per questo studio. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, verranno consultati gli elenchi aggiornati di frequente disponibili su http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.asp o altre risorse affidabili. I pazienti che devono sospendere gli inibitori/induttori del CYP3A4 devono rispettare un periodo di washout di almeno 5 volte l'emivita degli inibitori del CYP3A4 e 14 giorni degli induttori del CYP3A4
• I pazienti con qualsiasi altra condizione significativa che renderebbe questo protocollo irragionevolmente pericoloso non sono ammissibili. I pazienti con malattia intercorrente incontrollata o evidenza clinica di un'infezione attiva al momento dell'arruolamento non sono idonei
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché cabozantinib è un agente inibitore del recettore chinasi con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con cabozantinib in associazione con nivolumab e ipilimumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con cabozantinib. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti immunoterapeutici (ipilimumab e nivolumab) utilizzati in questo studio
• Pazienti che richiedono un trattamento concomitante, a dosi terapeutiche, con anticoagulanti come warfarin o agenti correlati al warfarin, eparina, inibitori della trombina o del fattore Xa o agenti antipiastrinici (ad es. clopidogrel). Sono consentiti aspirina a basso dosaggio (=< 81 mg/die), warfarin a basso dosaggio (=< 1 mg/die) ed eparina profilattica a basso peso molecolare (LMWH). (Si prega di notare che potrebbero esserci casi in cui i pazienti in studio richiedono anticoagulanti per la gestione della trombosi venosa profonda/embolia polmonare [TVP/EP]; ciò non richiede l'interruzione dello studio del paziente)
• Pazienti con uno qualsiasi dei seguenti eventi nelle 12 settimane precedenti la prima dose di cabozantinib: sanguinamento gastrointestinale, emottisi o emorragia polmonare, evidenza radiografica di lesioni polmonari cavitanti, evidenza di invasione tumorale del tratto gastrointestinale (GI) (esofago, stomaco intestino tenue o crasso, retto o ano) o qualsiasi evidenza di tumore endotracheale o endobronchiale o rivestimento di qualsiasi vaso sanguigno principale
• Il paziente non è in grado di deglutire le compresse
• Il paziente ha un intervallo QT corretto calcolato dalla formula di Fridericia (QTcF) <470 ms entro 28 giorni prima dell'arruolamento