Ramucirumab e Pembrolizumab vs Pembrolizumab in monoterapia nel carcinoma a cellule squamose della testa e del collo positivo per PD-L1 (Rambro2)

Criterio di inclusione:

• RM-HNSCC incurabile, definito come malattia RM o secondo o successivo HNSCC primario non suscettibile di cura mediante intervento chirurgico e/o radioterapia o declino del paziente o non idoneo alla terapia curativa. Le sedi secondarie del tumore primitivo ammissibili includono solo la cavità orale, l'orofaringe, la laringe e l'ipofaringe.
• Malattia PD-L1 positiva (CPS ≥1), in base al test IHC locale utilizzando l'anticorpo 22C3.
• Malattia misurabile secondo RECIST 1.1 (definita come lesioni che possono essere accuratamente misurate in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come ≥ 10 mm con scansione TC, come ≥ 20 mm mediante radiografia del torace o ≥ 10 mm con calibri da esame clinico).
• Nessuna precedente terapia sistemica per RM-HNSCC. Malattia RM che si sviluppa entro 6 mesi dal completamento di a) terapia sistemica con platino o cetuximab somministrata come componente di un regime multimodale con intento curativo o b) radioterapia e/o intervento chirurgico è ammissibile.
• Almeno 18 anni di età.
• Stato delle prestazioni ECOG 0-1.

• Normale funzione del midollo osseo e degli organi come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 K/cummm
  • Piastrine ≥ 100 K/mm3
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN. Nel contesto delle metastasi epatiche, AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5,0 x IULN
  • Creatinina ≤ 1,5 x ULN. Se il paziente ha creatinina > 1,5 x ULN, deve essere eseguita la raccolta delle urine delle 24 ore e la clearance della creatinina deve essere ≥ 40 ml/min secondo Cockcroft-Gault
  • Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPC) ≤ 1; se UPC > 1, allora deve essere valutata una proteina nelle urine delle 24 ore e il paziente deve avere un valore delle proteine ​​nelle urine delle 24 ore < 1 g per essere idoneo
  • INR ≤ 1,5 (≤ 3,0 se in warfarin) e PTT ≤ 1,5 x ULN (i pazienti possono essere in terapia anticoagulante)
• Gli effetti di Ramucirumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti che inibiscono VEGFR2 sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera, astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata dello studio e 28 giorni dopo il completamento dello studio.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB (o quello di un rappresentante legalmente autorizzato, se applicabile).

Criteri di esclusione:

• Malattia PD-L1 negativa (CPS 0), basata sul test IHC locale utilizzando l'anticorpo 22C3.
• SCC cutaneo o rinofaringeo.
• Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima di C1D1, intervento chirurgico minore o posizionamento di un dispositivo di accesso venoso sottocutaneo entro 7 giorni prima di C1D1, anamnesi di sanguinamento significativo in sede tumorale entro 14 giorni prima di C1D1 o intervento chirurgico maggiore elettivo o pianificato da eseguire durante il corso di la sperimentazione clinica.
• Radioterapia palliativa entro 2 settimane da C1D1.
• Grave o non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea entro 28 giorni prima di C1D1.
• Una storia di altro tumore maligno ≤ 1 anno precedente ad eccezione del carcinoma cutaneo completamente resecato o di altri tumori con un basso rischio (<10%) di recidiva nei prossimi 2 anni.
• Cirrosi a livello di Child-Pugh B (o peggio). Cirrosi di qualsiasi grado con una storia di encefalopatia epatica o ascite clinicamente significativa (da cirrosi che richiede diuretici o paracentesi).
• Attualmente riceve altri agenti investigativi.
• Tossicità in corso attribuita a precedente terapia antitumorale > grado 1, eccetto alopecia, anemia, linfopenia, xerostomia, affaticamento o eruzione cutanea.
• Metastasi attive del sistema nervoso centrale: definite come attualmente in trattamento con radioterapia per malattia metastatica del SNC. Una volta completata la radioterapia e il paziente ha completato un periodo di washout di 2 settimane, i pazienti con malattia del sistema nervoso centrale sono idonei se soddisfano tutti gli altri criteri per l'arruolamento.
• Una storia di gravi reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a Ramucirumab o altri agenti utilizzati nello studio.
• - Malattia intercorrente grave non controllata nei 3 mesi precedenti l'ingresso nello studio, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica o aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Ricevere una terapia con corticosteroidi sistemici (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva intensa entro 7 giorni prima di C1D1.
• Malattia autoimmune attiva (es. artrite reumatoide, lupus) che ha richiesto un trattamento sistemico EV o sottocutaneo negli ultimi 6 mesi prima di C1D1 (escluso Rituxan). Terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Perforazione o fistola gastrointestinale entro 6 mesi da C1D1.
• Storia di malattia infiammatoria intestinale, colite ulcerosa o morbo di Crohn.
• Ipertensione scarsamente controllata (definita come misurazioni seriali della pressione alta [pressioni sistoliche > 160 mmHg o pressioni diastoliche > 100 mmHg] documentate durante l'intervallo di quattro settimane prima di C1D1) nonostante la gestione medica standard. L'inizio o l'aggiustamento di farmaci antipertensivi per controllare la pressione sanguigna è consentito prima dell'ingresso nello studio.
• Eventi tromboembolici arteriosi (inclusi ma non limitati a infarto del miocardio, attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare o angina instabile) entro 6 mesi, o trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (EP) o qualsiasi altra tromboembolia significativa (porta venosa o la trombosi del catetere o la trombosi venosa superficiale non sono considerate "significative") entro 3 mesi prima di C1D1.
• Qualsiasi sanguinamento (grado 3 o 4) entro 3 mesi prima di C1D1.
• Ricezione di terapia antipiastrinica cronica, inclusi farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS, inclusi ibuprofene, naprossene e altri), dipiridamolo o clopidogrel o agenti simili. È consentito l'uso di aspirina una volta al giorno (dose massima 325 mg/die).
• Sanguinamento in corso, attivo (nei 14 giorni precedenti a C1D1) o condizione patologica presente che comporta un alto rischio di sanguinamento (ad esempio, tumore che coinvolge grandi vasi o varici note), se i pazienti stanno assumendo un anticoagulante orale o eparina a basso peso molecolare. I pazienti in terapia anticoagulante a dose piena devono assumere una dose stabile (durata minima 14 giorni) di anticoagulante orale o LMWH prima di C1D1.
• Gravidanza e/o allattamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima di C1D1.