Studio con dosi ascendenti multiple di TMP-301 in soggetti sani

Criterio di inclusione:

1. Fornitura del modulo di consenso informato (ICF) firmato e datato
2. Dichiarata disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e disponibilità per tutta la durata dello studio
3. Maschio o femmina adulto sano
4. Se maschio, soddisfa uno dei seguenti criteri: a) È in grado di procreare e accetta di utilizzare uno dei regimi contraccettivi accettati e di non donare sperma dalla prima somministrazione del farmaco in studio fino ad almeno 90 giorni dopo la visita di follow-up. Un metodo contraccettivo accettabile include uno dei seguenti: Astinenza da rapporti eterosessuali, oppure Preservativo maschile con spermicida o Preservativo maschile con spermicida vaginale (gel, schiuma o supposta); oppure b) non è in grado di procreare; definito come chirurgicamente sterile (ovvero, è stato sottoposto a vasectomia almeno 180 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio)
5. Se donna, soddisfa uno dei seguenti criteri: (1) Stato fisiologico postmenopausale, definito come segue: a) assenza di mestruazioni per almeno 12 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio (senza una condizione medica alternativa); e b) livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) ≥ 40 mIU/mL allo screening; Oppure (2) Stato postmenopausale chirurgico, definito come segue: a) ovariectomia bilaterale, salpingectomia o legatura delle tube; isterectomia
6. Di età pari o superiore a 18 anni ma non superiore a 59 anni compresi, al momento del consenso informato
7. Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,5 kg/m2 e 32,0 kg/m2 inclusi
8. Peso corporeo minimo di almeno 50,0 kg
9. Non o ex fumatore (un ex fumatore è definito come qualcuno che ha smesso completamente di usare prodotti a base di nicotina per almeno 90 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio)
10. Deve essere disposto ad astenersi dal bere caffè o bevande contenenti caffeina durante lo studio, tranne quando fanno parte delle procedure dello studio
11. La pressione sanguigna in posizione supina e la frequenza cardiaca rientrano nei seguenti intervalli dopo 5 minuti di riposo: pressione sanguigna sistolica da 90 a 140 mmHg, pressione sanguigna diastolica da 50 a 90 mmHg e frequenza cardiaca da 45 a 90 bpm allo screening e al giorno -1
12. Non sono presenti malattie clinicamente significative nell'anamnesi o evidenza di risultati clinicamente significativi all'esame fisico (compresi i segni vitali) e/o all'ECG, come determinato da un investigatore
13. I risultati dei test clinici di laboratorio rientrano negli intervalli di riferimento del laboratorio di analisi, ad eccezione dei risultati al di fuori degli intervalli di riferimento che sono ritenuti non clinicamente significativi dallo sperimentatore (o dalla persona designata) allo screening e al check-in *

Criteri di esclusione:

1. Femmina che allatta
2. Donne incinte secondo il test di gravidanza allo screening o prima della prima somministrazione del farmaco in studio
3. Donne che utilizzano i seguenti contraccettivi sistemici: orale, cerotto o anello vaginale, nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio e durante lo studio
4. Donne che utilizzano la terapia ormonale sostitutiva nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio e durante lo studio
5. Donne che utilizzano i seguenti contraccettivi sistemici: iniezioni o impianti o dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni nelle 13 settimane precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio e durante lo studio
6. Bere quantità eccessive di tè, caffè, cioccolata e/o bevande o mangiare cibi contenenti caffeina (> 2 tazze/giorno)
7. Uso di prodotti contenenti tabacco o nicotina (inclusi ma non limitati a sigarette, sigarette elettroniche, pipe, sigari, tabacco da masticare, cerotti alla nicotina o gomme da masticare alla nicotina) entro 90 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio e incapacità di astenersi dalla nicotina contenenti prodotti fino alla visita di controllo.
8. Storia passata o attuale di qualsiasi disturbo mentale, comportamentale o dello sviluppo neurologico come definito dal Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, quinta edizione (DSM-5) o rischio significativo di sviluppare una psicosi (valutato mediante lo schermo PRIME) o una storia personale di sintomi psicotici (allucinazioni o deliri) con o senza una diagnosi psichiatrica formale. Saranno esclusi i soggetti con storia familiare di disturbi mentali, comportamentali o dello sviluppo neurologico significativi, a meno che non siano determinati dallo sperimentatore (o designato) e concordati dal monitor medico come non clinicamente significativi (NCS).
9. Anamnesi o manifestazione clinica di qualsiasi disturbo metabolico, allergico, dermatologico, epatico, renale, ematologico, polmonare, gastrointestinale, neurologico, respiratorio o endocrino, a meno che non sia determinato dallo sperimentatore (o designato) e concordato dal monitor medico come NCS
10. Malattia cardiovascolare o cerebrovascolare attiva o pregressa, inclusa ipertensione, angina, cardiopatia ischemica, attacchi ischemici transitori, blocco di branca, evidenza di ischemia miocardica, ictus e arteriopatia periferica sufficienti a causare sintomi e/o richiedere terapia per mantenere uno stato stabile
11. Storia di significativa ipersensibilità, intolleranza o allergia a qualsiasi composto farmaceutico, alimento o altra sostanza, se non approvato dallo sperimentatore (o designato)
12. Malattia neoplastica attiva o storia di qualsiasi malattia neoplastica entro 5 anni dallo screening (ad eccezione del carcinoma basocellulare o squamoso della pelle o del carcinoma in situ che è stato definitivamente trattato con lo standard di cura)
13. Infezione attiva (p. es., sepsi, polmonite, ascesso) o un'infezione grave (p. es., che ha comportato il ricovero in ospedale o che ha richiesto un trattamento antibiotico parenterale) entro 6 settimane prima della somministrazione
14. Anamnesi di intervento chirurgico o resezione dello stomaco o dell'intestino che potrebbe potenzialmente alterare l'assorbimento e/o l'escrezione di farmaci somministrati per via orale (saranno consentite appendicectomia non complicata e riparazione dell'ernia)

15. Uno qualsiasi dei seguenti eventi allo screening e/o prima della prima somministrazione del farmaco in studio:

    1. Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando il metodo di Fridericia (QTcF) > 450 ms confermato da misurazioni ripetute
    2. Durata QRS > 110 ms confermata da confermata da misurazione ripetuta
    3. Intervallo PR > 220 ms confermato dalla ripetizione della misurazione
    4. Risultati che renderebbero le misurazioni del QTc difficili o i dati QTc non interpretabili
    5. Anamnesi di ulteriori fattori di rischio per torsioni di punta (p. es., insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo)
16. Terapia di mantenimento con qualsiasi farmaco o storia significativa di dipendenza da farmaci o abuso di alcol (> 3 unità di alcol al giorno, assunzione di alcol eccessivo, acuto o cronico)
17. Risultato positivo del test per alcol, cotinina e/o droghe d'abuso allo screening o prima della prima somministrazione del farmaco
18. Risultati positivi allo screening per la combinazione HIV Ag/Ab, per l'antigene di superficie dell'epatite B o per il virus dell'epatite C
19. Qualsiasi altra anomalia clinicamente significativa nei risultati dei test di laboratorio allo screening che, a giudizio di un sperimentatore, aumenterebbe il rischio di partecipazione del soggetto, comprometterebbe la completa partecipazione allo studio o comprometterebbe l'interpretazione dei dati dello studio
20. Assunzione di un IP nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio
21. Uso di farmaci soggetti a prescrizione nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio, che secondo l'opinione di un sperimentatore metterebbe in dubbio lo stato di salute del partecipante
22. Utilizzo dell'erba di San Giovanni nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio e durante lo studio
23. Consumo di alimenti o bevande che alterano l'attività del CYP1A2, ad esempio cibo alla brace o verdure crocifere, come broccoli e cavolfiori, entro 14 giorni prima del (primo) check-in (un elenco di alimenti proibiti verrà fornito ai soggetti)
24. Consumo di cibi o bevande contenenti arance di Siviglia, pompelmi o semi di papavero entro 7 giorni prima del (primo) check-in
25. Ricezione dei campioni sanguigni entro 2 mesi prima del check-in
26. Donazione di 1 unità di sangue alla Croce Rossa americana o organizzazione equivalente o donazione di oltre 500 ml di sangue nei 56 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio
27. Donazione di plasma nei 7 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio
28. Scarso accesso venoso periferico
29. Anamnesi o significativa ipersensibilità al TMP301 o a qualsiasi prodotto correlato (compresi gli eccipienti delle formulazioni) nonché gravi reazioni di ipersensibilità (come angioedema) a qualsiasi farmaco
30. Soggetti che, secondo il parere dello sperimentatore (o designato; incluso il contributo del medico di famiglia dei soggetti, a seconda dei casi), non dovrebbero partecipare a questo studio
31. Soggetto ricoverato in ospedale per qualsiasi motivo in un periodo di 30 giorni prima dell'inizio dello studio
32. Soggetti che sono membri del personale del centro di sperimentazione o direttamente coinvolti nella conduzione dello studio e loro familiari o soggetti che lavorano presso lo Sponsor