Radioterapia + chemioimmunoterapia seguita da intervento chirurgico in pazienti con cancro gastrico metastatico limitato o GEJ (Miracle-G)

Criterio di inclusione:

1. Adenocarcinoma dello stomaco (G) o della giunzione gastroesofagea (GEJ) confermato istopatologicamente (escluso Siewert tipo I).
2. Stato metastatico limitato della malattia.
3. È richiesta almeno una lesione valutabile in TC/MRI secondo RESIST 1.1.
4. Lo stato di HER2 è chiaro.
5. pMMR/MSS confermati mediante immunoistochimica o test genetico.
6. Maschio o femmina. Età del paziente ≥ 18 anni e ≤ 75 anni.
7. Punteggio Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
8. Lo stato fisico o la funzione d'organo possono tollerare il trattamento previsto dal protocollo di studio, inclusa la chemioterapia sistematica, l'immunoterapia con anticorpi monoclonali anti-PD-1 (mAb), la radioterapia delle lesioni primarie, la radioterapia delle lesioni metastatiche e la resezione chirurgica delle lesioni primarie e/o metastatiche .
9. Non sono stati somministrati precedenti interventi chirurgici o terapie antitumorali, comprese chemioterapia, radioterapia o immunoterapia.
10. Funzione ematologica adeguata: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×109/L; conta piastrinica ≥ 100×109/L; livello di emoglobina ≥ 90 g/l.
11. Funzionalità epatica adeguata: bilirubina totale ≤ 1,5×limite superiore della norma (ULN); AST (SGOT) e ALT (SGPT) < 2,5 × ULN in assenza di metastasi epatiche, o < 5 × ULN in caso di metastasi epatiche; ALP ≤ 2,5×ULN; ALB ≥ 30 g/l.
12. Funzionalità renale adeguata: creatinina sierica ≤ 1,5×ULN; tasso di clearance della creatinina ≥ 60 ml/min.
13. Funzione di coagulazione adeguata: INR/PT ≤ 1,5×ULN; APTT ≤ 1,5×ULN.
14. Il TSH rientra nel range di normalità; se il TSH è fuori dall'intervallo normale, è necessario indagare su FT3 e FT4. Se non è possibile ottenere i risultati del test FT3/FT4, è possibile accettare T3 e T4. 13. Se il livello di T3/T4 è normale, è possibile selezionare i pazienti.
15. Test delle urine: proteine ​​urinarie <2+; se le proteine ​​nelle urine ≥ 2+, la quantificazione delle proteine ​​nelle urine delle 24 ore deve essere ≤ 1 g.
16. Non esiste alcuna malattia concomitante grave e l'aspettativa di vita del paziente è superiore a 6 mesi.
17. I pazienti accettano di firmare il consenso informato scritto prima del reclutamento.
18. I pazienti sono disposti e in grado di seguire il protocollo durante lo studio, compreso il trattamento, il follow-up e l'esame programmati.
19. I pazienti sono disposti a fornire campioni di sangue e tessuti.
20. Le pazienti di sesso femminile non devono essere incinte o allattare al seno.
21. Le pazienti di sesso femminile accettano di adottare misure contraccettive durante il trattamento ed entro 120 giorni dall'ultima dose di mAb anti-PD-1 o 180 giorni dopo l'ultimo utilizzo di chemioterapia o radioterapia.

Definizione della malattia metastatica limitata:

1. Metastasi linfonodali retroperitoneali (RPLM) solo o al massimo un organo coinvolto con o senza RPLM.
2. Non è presente seeding peritoneale alla laparoscopia diagnostica (P0).
3. La definizione di RPLM include ma non è limitata ai linfonodi para-aortali, intra-aorto-cavali, parapancreatici o mesenterici. Se il duodeno è invaso, i linfonodi retropancreatici non vengono considerati M1.
4. La definizione di metastasi di un singolo organo nello studio è la seguente: a) Fegato: massimo 5 lesioni metastatiche potenzialmente resecabili e le metastasi dovrebbero essere limitate a un lobo e non coinvolgere importanti vasi sanguigni o dotti biliari. b) Polmone: coinvolgimento unilaterale, potenzialmente resecabile. c) Ovaio: tumori di Krukenberg uni o bilaterali in assenza di carcinosi peritoneale macroscopica. d) Ghiandola surrenale: metastasi uni o bilaterali. e) Metastasi linfonodali extra-addominali, come il coinvolgimento dei linfonodi sopraclavicolari o cervicali. f) Osso: coinvolgimento osseo localizzato (definito come all'interno di un campo di radiazione).
5. Vengono prese in considerazione altre sedi di malattia metastatica, limitate dallo sperimentatore e confermate dal team multidisciplinare (MDT).

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che sono stati precedentemente sottoposti a intervento chirurgico, chemioterapia, radioterapia o immunoterapia per cancro gastrico.
2. I pazienti avevano una storia di cancro nei cinque anni precedenti l'arruolamento, ad eccezione del carcinoma squamoso o basocellulare della pelle che era stato efficacemente trattato e del cancro superficiale della vescica, del carcinoma cervicale in situ e del cancro della mammella in situ che era stato trattato mediante intervento chirurgico.
3. Donne in gravidanza o in allattamento o donne che pianificano una gravidanza o in allattamento. Donne in età fertile con test di gravidanza positivo o senza test di gravidanza nel periodo basale. Le donne in menopausa devono aver interrotto le mestruazioni per almeno 12 mesi prima di essere considerate senza possibilità di gravidanza.
4. Pazienti che hanno avuto attività sessuale (con possibilità di parto) e non erano disposte a utilizzare contraccettivi durante il periodo di studio.
5. Pazienti con una storia di allergie a qualsiasi farmaco che potrebbe essere utilizzato in questo studio, compresi i farmaci chemioterapici.
6. Storia di trapianto allogenico di cellule staminali o trapianto di organi.
7. Vaccinato con vaccino vivo entro 28 giorni prima del reclutamento.
8. L'immunoterapia (interleuchina, interferone, timina) o altri trattamenti sperimentali sono stati somministrati 28 giorni prima dell'arruolamento.
9. Storia di anti-PD-1, PD-L1, PD-L2 o qualsiasi altra costimolazione specifica delle cellule T o terapia mirata al percorso del checkpoint.
10. Anamnesi di utilizzo di steroidi (dose > 10 mg/die di prednisone) o altra terapia immunosoppressiva sistemica nei 14 giorni prima del reclutamento, ad eccezione dei pazienti trattati con il seguente regime: steroidi utilizzati per la sostituzione ormonale (dose > 10 mg/die di prednisone); applicazione locale di steroidi con scarso assorbimento sistemico; uso a breve termine (≤ 7 giorni) di steroidi per prevenire allergie o vomito.
11. Pazienti con perdita di peso superiore al 20% entro 2 mesi prima del reclutamento.
12. Malattie sistemiche incontrollate, tra cui diabete, ipertensione, ecc.
13. Versamento pleurico incontrollabile, versamento pericardico o ascite si sono verificati entro due settimane prima del reclutamento.
14. Insufficienza di organi importanti (cuore, polmone, fegato, reni, ecc.).
15. Danno renale moderato o grave [clearance della creatinina ≤ 50 ml/min (secondo l'equazione di Cockcroft e Gault)] o SCR > ULN.
16. Deficit di dipirimidina deidrogenasi (DPD).
17. Pazienti con disturbi o tumori del sistema nervoso centrale (SNC), comprese metastasi cerebrali, disturbi del sistema nervoso periferico o malattie psichiatriche.
18. Gli incidenti cerebrovascolari si sono verificati entro 6 mesi prima del reclutamento.
19. Pazienti con neuropatia periferica di grado 1 NCI-CTCAE, ad eccezione di quelli con scomparsa del riflesso tendineo profondo.
20. Pazienti con una storia nota di angina non controllata o sintomatica, aritmie e ipertensione non controllate, insufficienza cardiaca congestizia, infarto cardiaco o insufficienza cardiaca nei 6 mesi precedenti il ​​reclutamento nello studio.
21. L'embolia polmonare si è verificata entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
22. Pazienti con la seguente storia di malattie polmonari: malattia polmonare interstiziale, polmonite non infettiva, fibrosi polmonare o malattia polmonare acuta.
23. Pazienti con sanguinamento gastrointestinale o ad alto rischio di sanguinamento entro le prime 2 settimane dall'arruolamento.
24. Pazienti che hanno manifestato perforazione o fistola gastrointestinale entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
25. L’ostruzione, la disfunzione o la sindrome da malassorbimento del tratto gastrointestinale superiore possono influenzare l’assorbimento dei farmaci chemioterapici orali.
26. Pazienti che non possono deglutire o assumere farmaci per via orale.
27. Pazienti con una storia di malattia autoimmune attiva o malattia autoimmune refrattaria.
28. Infezioni croniche o attive gravi che richiedono antibiotici sistemici, terapia antifungina o antivirale, comprese tubercolosi e AIDS.
29. Anamnesi nota di infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
30. Pazienti con epatite cronica B non trattata o HBV-DNA superiori a 500 UI/ml o HCV-RNA positivi.
31. L'abuso di alcol/droghe e condizioni mediche, psicologiche o sociali possono interferire con la partecipazione dei pazienti allo studio o avere un impatto sulla valutazione dei risultati dello studio.