Pembrolizumab seguito da chemioterapia per il trattamento di pazienti con linfoma di Hodgkin classico

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di linfoma di Hodgkin classico di stadio III o IV di Ann Arbor (cHL) o di linfoma di Hodgkin classico di stadio I e II di Ann Arbor con almeno un fattore di rischio sfavorevole secondo i criteri del National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

I fattori sfavorevoli del NCCN includono malattie bulky definite come:

• Una malattia di massa >10 cm in qualsiasi dimensione o
• Rapporto di massa mediastinica maggiore di un terzo definito come larghezza massima del fondo mediastinico/diametro intratoracico a T5-6
• Sintomi B
• Velocità di eritrosedimentazione (VES) ≥ 50

• E >3 sedi di malattia

  • I pazienti devono avere una malattia avida di fluodeossiglucosio (FDG) misurabile secondo i criteri di risposta di Lugano 2014
  • I pazienti devono avere una malattia non trattata in precedenza
  • I pazienti devono avere un'età ≥ 18 anni
  • I pazienti devono esibire un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0-1 per valutazione eseguita entro 7 giorni prima della data della prima dose dell'intervento in studio
  • Leucociti (WBC) ≥ 3.000/μL a meno che non sia attribuito a coinvolgimento neoplastico del midollo osseo
• Le trasfusioni di piastrine sono accettabili prima del trattamento per raggiungere i valori sopra indicati, tuttavia i fattori di crescita non sono consentiti entro 14 giorni dalla registrazione

• Nessun limite inferiore se la citopenia è correlata al coinvolgimento del midollo osseo.

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 500/μL a meno che non sia attribuita a coinvolgimento neoplastico del midollo osseo
• Le trasfusioni di piastrine sono accettabili prima del trattamento per raggiungere i valori sopra indicati, tuttavia i fattori di crescita non sono consentiti entro 14 giorni dalla registrazione

• Nessun limite inferiore se la citopenia è correlata al coinvolgimento del midollo osseo

  • Emoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL a meno che non sia attribuita ad un coinvolgimento neoplastico del midollo osseo
• Le trasfusioni di piastrine sono accettabili prima del trattamento per raggiungere i valori sopra indicati, tuttavia i fattori di crescita non sono consentiti entro 14 giorni dalla registrazione

• Nessun limite inferiore se la citopenia è correlata al coinvolgimento del midollo osseo

  • Piastrine (PLT) ≥ 25.000/mcL a meno che non siano attribuite a coinvolgimento neoplastico del midollo osseo
• Le trasfusioni di piastrine sono accettabili prima del trattamento per raggiungere i valori sopra indicati, tuttavia i fattori di crescita non sono consentiti entro 14 giorni dalla registrazione

• Nessun limite inferiore se la citopenia è correlata al coinvolgimento del midollo osseo

  • Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore normale istituzionale (ULN) OPPURE bilirubina diretta ≤ ULN istituzionale per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 × ULN istituzionale

  • Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico ossalacetica sierica [SGOT]) ≤ 2,5 x ULN istituzionale

    ≤ 5 × ULN istituzionale per i partecipanti con metastasi epatiche

  • Alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico piruvica sierica [SGPT]) ≤ 2,5 x ULN istituzionale

    ≤ 5 × ULN istituzionale per i partecipanti con metastasi epatiche

  • Creatinina OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata (CrCl) (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può anche essere utilizzata al posto della creatinina o della CrCl) ≤ 1,5 x ULN istituzionale o ≥ 30 mL/min per i partecipanti inclusi i partecipanti con livelli di creatinina > 1,5 × ULN istituzionale

• La clearance della creatinina (CrCl) deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale

  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) o tempo parziale di tromboplastina (aPTT) ≤ 1,5 × ULN istituzionale a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o il PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
  • I pazienti con storia nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, dovrebbero essere sottoposti a una valutazione del rischio clinico della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere idonei a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore
  • Le pazienti in età fertile (POCBP) devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) dal momento del consenso informato, per la durata della partecipazione allo studio e per 120 giorni successivi al completamento della terapia. Il POCBP non deve donare ovuli secondo le tempistiche per l'uso della contraccezione. Qualora un POCBP dovesse rimanere incinta o sospettare di essere incinta mentre lui o il suo partner stanno partecipando a questo studio, il POCBP deve informare immediatamente il proprio medico curante.

NOTA: Un POCBP è qualsiasi persona con un tratto riproduttivo che produce uova (indipendentemente dall'orientamento sessuale, avendo subito una legatura delle tube o rimanendo celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

• Non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale

• Ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi (e quindi non è stata in postmenopausa naturale per > 12 mesi)

  • I pazienti con capacità riproduttiva di produzione di sperma (PWSPRC) devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) dal momento del consenso informato, per la durata della partecipazione allo studio e per 120 giorni successivi al completamento della terapia. I PWSPRC trattati o arruolati in questo protocollo devono inoltre accettare di astenersi dalla donazione di sperma, dal momento del consenso informato, per la durata della partecipazione allo studio e per 120 giorni successivi al completamento della terapia
  • Il POCBP deve avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima della registrazione nello studio NOTA: è richiesto anche un test di gravidanza sulle urine negativo entro 72 ore (3 giorni) prima della prima dose di pembrolizumab e pertanto potrebbe essere necessario ripeterlo se il test di screening è più più di 72 ore (3 giorni) prima della prima dose. Se il test delle urine risulta positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
  • I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Diagnosi di linfoma di Hodgkin nodulare a predominanza linfocitaria
• Pazienti che sono stati sottoposti in precedenza a chemioterapia sistemica, radioterapia, immunoterapia o altra terapia sistemica (compresi agenti sperimentali) per il trattamento del cHL.

NOTA: se il paziente ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicazioni derivanti dall'intervento prima di iniziare la terapia. Non sarà consentita alcuna radioterapia per il linfoma di Hodgkin (cHL) prima e durante la partecipazione a questo studio clinico, incluso per il controllo del sistema

• Pazienti che partecipano attivamente a una sperimentazione clinica con un agente o dispositivo sperimentale o che hanno partecipato a una sperimentazione clinica con un agente o dispositivo sperimentale entro 30 giorni dalla data di inizio prevista del trattamento.

NOTA: i pazienti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale saranno idonei a partecipare purché siano trascorsi ≥ 30 giorni dalla somministrazione dell'ultima dose di un trattamento sperimentale per una malattia/condizione diversa dal cHL

• I pazienti che hanno metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite linfomatosa non sono idonei
• Pazienti con anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti
• Pazienti che presentano controindicazioni all'uso di uno qualsiasi degli agenti chemioterapici utilizzati in questo studio
• Pazienti che hanno subito un trapianto di tessuto allogenico o di organo solido
• Pazienti in gravidanza o in allattamento NOTA: le persone incinte sono escluse da questo studio perché il regime chemioterapico (AVD) include adriamicina (nota anche come doxorubicina), che è un'antraciclina; le antracicline sono noti agenti chemioterapici con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Inoltre, l’agente sperimentale, pembrolizumab, presenta un potenziale di tossicità embrio-fetale. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con adriamicina (doxorubicina) come parte del regime chemioterapico AVD e all'agente sperimentale, pembrolizumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con AVD e/o pembrolizumab.
• I pazienti che hanno una diagnosi di immunodeficienza o che stanno ricevendo terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti la registrazione non sono idonei. NOTA: la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina, terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita
• I pazienti che hanno una storia nota di tubercolosi attiva (bacillus tuberculosis) non sono idonei

• I pazienti che presentano una malattia intercorrente non controllata inclusa, ma non limitata a, una delle seguenti, non sono ammissibili:

  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (frazione di eiezione inferiore al limite inferiore della norma istituzionale [LLN]
  • Angina pectoris instabile
  • Aritmia cardiaca
• Non sono eleggibili i pazienti che presentano un precedente tumore maligno o un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o che richiede un trattamento attivo. NOTA: le eccezioni includono il carcinoma basocellulare della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle sottoposto a terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ. Non sono esclusi i partecipanti con carcinoma prostatico in stadio iniziale a basso rischio (T1-T2a, punteggio di Gleason ≤ 6 e PSA < 10 ng/mL) trattati con intento definitivo o non trattati in sorveglianza attiva con malattia stabile
• I pazienti che presentano una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni non sono eleggibili (ad esempio con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). NOTA: terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita
• I pazienti che hanno una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in atto non sono idonei
• I pazienti che presentano un'infezione attiva che richiede terapia sistemica non sono eleggibili, ad eccezione delle infezioni non complicate del tratto urinario
• Non sono idonei i pazienti che hanno una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse di il soggetto a partecipare, a giudizio dello sperimentatore curante
• Non sono ammissibili i pazienti che hanno avuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che potrebbero interferire con la collaborazione con i requisiti dello studio
• I pazienti non possono essere incinti o allattati al seno o in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, dalla registrazione fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di studio
• I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, anti-OX-40 o anti-LAG-3 non sono idonei
• I pazienti che hanno una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2) non sono idonei NOTA: il test HIV non è richiesto se non richiesto dall'autorità sanitaria locale
• I pazienti che hanno un'epatite B attiva (ad es., antigene di superficie dell'epatite B [HbsAg] reattivo) o epatite C (ad es. virus dell'epatite C [HCV] acido ribonucleico [RNA] [qualitativo]) non sono idonei. NOTA: il test per l'epatite B o C non è richiesto se non richiesto dall'autorità sanitaria locale
• Pazienti che necessitano di debulking urgente del tumore
• I pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio previsto della terapia in studio non sono idonei. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, alcuni vaccini varicella/zoster, febbre gialla, rabbia, bacillo della calmatte-guerin (BCG) e vaccino contro il tifo.

NOTA: i vaccini antinfluenzali stagionali iniettabili sono generalmente vaccini antinfluenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad esempio Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti. I vaccini iniettabili contro il coronavirus 19 (COVID-19) sono generalmente vaccini a RNA messaggero e sono anche consentiti