Studio su BEBT-908 in combinazione con farmaci nel trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante/refrattario

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto è disposto a firmare il modulo di consenso informato (ICF) dopo aver compreso appieno;
2. Età ≥18 anni e ≤75 anni, sia maschi che femmine;
3. La patologia è stata confermata come linfoma diffuso a grandi cellule B secondo la definizione di classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità del 2016;
4. Valutazione mediante tomografia computerizzata a emissione di positroni (PET-CT) o tomografia computerizzata (CT) o risonanza magnetica (MRI) utilizzando lo standard Lugano 2014, con iniezione della lesione misurabile;
5. Deve avere un linfoma diffuso a grandi cellule B ricorrente o refrattario dopo almeno 1 terapia sistemica e almeno 1 terapia sistemica comprendeva anticorpi CD20;
6. L'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ha ottenuto un punteggio di 0-2;
7. Aspettativa di vita >12 settimane;
8. Il livello della funzione dell'organo deve soddisfare i seguenti requisiti:

Sangue periferico:

1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/μL;
2. Emoglobina (HGB) ≥ 8 g/dl;
3. Conta piastrinica (PLT) ≥ 100.000/μL;

Funzionalità epatica:

1. Bilirubina totale sierica ≤1,5×ULN (per i pazienti con sindrome di Gilbert, bilirubina totale <3,0×ULN e bilirubina diretta entro il range normale);
2. Creatinina sierica <1,5×ULN;
3. ALT, AST o ALP≤2,5×ULN (≤5×ULN quando si verifica il coinvolgimento del fegato).

Criteri di esclusione:

1. Nota grave allergia al farmaco sperimentale o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti;

2. A causa della possibilità di genotossicità, mutagenicità e teratogenicità del farmaco sperimentale, i seguenti soggetti dovrebbero essere esclusi:

   1. Uomini e donne che non hanno effettuato la conservazione dello sperma o degli ovuli in vitro prima della sperimentazione e che pianificano di avere un altro figlio entro 5 anni a meno che studi successivi non confermino la sicurezza riproduttiva;
   2. Donne in gravidanza o in allattamento;
3. Linfoma primario del sistema nervoso centrale o linfoma che invade il sistema nervoso centrale;
4. Precedente trasformazione di linfomi cronici (come sindrome di Richter, leucemia prelinfocitica, ecc.);
5. Esistono altri tumori maligni attivi che richiedono un trattamento che potrebbero interferire con lo studio;

6. Trattamento preliminare:

   1. Hanno ricevuto qualsiasi inibitore PI3K persistente o intermittente e inibitore dell'HDAC prima dell'arruolamento o hanno ricevuto altra terapia farmacologica mirata a piccole molecole entro 2 settimane;
   2. Ha ricevuto BEBT-908 (non è consentito essere in tutte le coorti) o R-ICE (non è consentito essere in coorti con BEBT-908+R-ICE) o R-GemOx (non è consentito essere in coorti con BEBT-908+R -GemOx) prima dell'iscrizione;
   3. Trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche entro 3 mesi prima dell'arruolamento;
   4. Hanno ricevuto radioterapia che ha influenzato la valutazione dell'efficacia dello studio o radioterapia di supporto locale che ha influenzato la funzione del midollo osseo dei soggetti entro 3 mesi prima dell'arruolamento;
   5. Ricevuto chemioterapia o bioterapia mielosoppressiva entro 3 settimane prima dell'arruolamento;
   6. Medicinali cinesi usati e medicinali cinesi brevettati con effetti antitumorali entro 2 settimane prima dell'arruolamento;
   7. Sottoposto a un intervento chirurgico maggiore diverso dalla biopsia del tumore nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento, oppure gli effetti collaterali dell'intervento non si erano stabilizzati;
   8. Qualsiasi fattore stimolante le colonie ematopoietiche (ad esempio, fattore stimolante le colonie granulocitarie G-CSF, fattore stimolante le colonie granulocitarie macrofagiche GM-CSF) o trombopoietina TPO sono stati trattati entro 2 settimane prima dell'arruolamento;
   9. Ricevuto prednisone >10 mg al giorno (o un'altra dose equivalente di glucocorticoidi) entro 7 giorni prima dell'arruolamento;
   10. Ricezione di immunoterapia con cellule T con recettore dell'antigene chimerico (terapia CAR-T) entro 3 mesi prima dell'arruolamento;
7. Tossicità persistente di grado 2 o superiore [Common Terminology Criteria for Adverse Events V5.0 standard (CTCAE V5.0 standard)] dopo un precedente trattamento (chemioterapia o bioterapia), non stabile al momento dell'arruolamento (eccetto alopecia);
8. Infezione clinica grave attiva di grado 2 o superiore (standard CTCAE V5.0);

9. Malattie complicate:

   1. diabete mellito con scarso controllo glicemico (valore glicemico casuale ≥ 11,1 mmol/L dopo trattamento ipoglicemizzante o emoglobina glicosilata （HbA1c） ≥ 8,5%);
   2. grave malattia polmonare (grado III-IV CTCAE V5.0);
   3. Malattia cardiaca grave;
   4. avere una significativa disfunzione renale o epatica;
   5. Malattie attive scarsamente controllate come l'epatite B o C;
   6. Positività nota al virus dell’immunodeficienza umana (HIV);
   7. Una storia di malattia mentale, storia familiare di malattia mentale o disturbo dell'umore, a giudizio del ricercatore o dello psicologo, e il ricercatore ha ritenuto che non fossero idonei per l'inclusione;
   8. Durante il periodo di studio è necessaria la combinazione di terapia anticoagulante e antipiastrinica;
   9. ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 180 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 110 mmHg);
   10. Grave malattia fisica associata al rischio di sanguinamento maggiore o ad una storia di sanguinamento maggiore;
10. In combinazione con l'uso di farmaci che causano il prolungamento dell'intervallo QT o la tachicardia ventricolare torsionale;
11. In trattamento con un soppressore dell'isoenzima citocromo P450 (CYP) 3A4 o con una terapia farmacologica fortemente indotta durante le prime 4 settimane di arruolamento;
12. Partecipato ad altri studi clinici e utilizzato farmaci sperimentali entro 4 settimane prima dell'arruolamento;
13. Qualsiasi condizione che lo sperimentatore ritiene instabile o suscettibile di compromettere la sicurezza del soggetto e la conformità allo studio;
14. Soggetti ritenuti non idonei al trattamento con questo protocollo dallo sperimentatore.