Tempo di prova per la valutazione del nervo percutaneo

La neuromodulazione sacrale (SNM) è una procedura minimamente invasiva che fornisce stimolazione elettrica a bassa ampiezza alla radice nervosa S3 per migliorare la minzione e la defecazione. È approvato dalla FDA per il trattamento dell'incontinenza urinaria da urgenza (UUI) refrattaria a modifiche comportamentali e/o farmaci orali. L'efficacia della SNM per il trattamento dell'IUUI è ben studiata e attualmente esistono due produttori di dispositivi SNM negli Stati Uniti: Medtronic e Axonics. Entrambi offrono dispositivi ricaricabili e non ricaricabili.

I pazienti che scelgono di procedere con la SNM vengono sottoposti a una fase di prova per determinare la risposta terapeutica prima del posizionamento di un generatore di impulsi impiantabile permanente (IPG). Una fase di prova può essere eseguita in due modi: valutazione percutanea del nervo (PNE) o impianto graduale. La PNE prevede il posizionamento di un filo temporaneo collegato a un elettrodo mediante stimolazione esterna. Viene eseguito in studio utilizzando l'anestesia locale. Se il paziente mostra un adeguato miglioramento dei sintomi (definito come miglioramento >50% dei sintomi rispetto al basale), in sala operatoria vengono impiantati un elettrocatetere permanente e un IPG sottocutaneo. L'approccio per fasi prevede due procedure separate eseguite in sala operatoria: fase I e fase II. La fase I è la sperimentazione clinica dell'elettrocatetere permanente con elettrodi che utilizzano la stimolazione esterna. Dopo una risposta adeguata, viene eseguita la fase II che prevede il posizionamento dell'IPG.

La PNE offre vantaggi significativi rispetto a un impianto graduale. Una PNE viene eseguita in studio in anestesia locale mitigando il rischio anestetico e il numero di visite in sala operatoria. Si sospetta inoltre che la PNE sia economicamente vantaggiosa poiché viene eseguita in ambulatorio con attrezzature mediche minime; tuttavia, questo non è stato ben studiato. I tassi di impianto completo sono del 40-50% dopo la PNE rispetto al 70-90% nelle donne che si sottopongono ad un approccio graduale. Il tasso inferiore di progressione verso l'impianto completo con la PNE può essere attribuito a diversi fattori, inclusa la migrazione dell'elettrocatetere. L'elettrocatetere monopolare PNE non dispone di un componente di autoritenuta come l'elettrocatetere quadripolare utilizzato durante l'avvicinamento alla fase. Dati di registro più recenti suggeriscono che fino al 90% degli studi PNE portano all’impianto completo. Gli autori ipotizzano che il miglioramento dei tassi di impianto completo negli studi più recenti possa essere secondario a tempi di prova più brevi e a una migliore conoscenza anatomica.

La fase di sperimentazione è lo strumento più prezioso per prevedere il successo terapeutico della SNM per le donne con IUU. Numerosi studi multicentrici di grandi dimensioni supportano il fatto che la PNE e gli studi a fasi possono prevedere i pazienti che probabilmente risponderanno alla terapia SNM e sperimenteranno benefici a lungo termine. La letteratura è limitata per quanto riguarda la durata raccomandata per la fase di sperimentazione. La dichiarazione sulle migliori pratiche dell’International Continence Society per l’uso della SNM attualmente raccomanda una prova di 7 giorni per le donne con IUU. Tuttavia, uno studio ha riportato un’elevata sensibilità e specificità della PNE con un tempo di prova di 3-5 giorni. Questo studio trasversale è stato limitato a un singolo istituto e ha incluso pazienti con ritenzione urinaria non ostruttiva.

Dato il rischio di migrazione dell'elettrocatetere con la PNE, i ricercatori ipotizzano che la riduzione della fase di sperimentazione a 3 giorni non diminuirà la percentuale di pazienti che progrediscono verso l'impianto completo del SNM. I ricercatori ritengono che accorciare la finestra temporale per acquisire la risposta terapeutica porterà numerosi importanti benefici per i pazienti e ridurrà la possibilità di migrazione dell'elettrocatetere senza incidere negativamente sui risultati. Pertanto, i ricercatori mirano a eseguire uno studio multicentrico e randomizzato per determinare se uno studio PNE di 3 giorni non è inferiore a uno studio PNE di 7 giorni rispetto ai tassi di progressione verso l'impianto completo del SNM.

I ricercatori intendono eseguire uno studio multicentrico, randomizzato, di non inferiorità su pazienti che ricevono SNM per UUI o sindrome da urgenza-frequenza (UF) che scelgono di sottoporsi a una PNE. Il consenso informato verrà ottenuto per i partecipanti che soddisfano i criteri di ammissibilità. I partecipanti verranno randomizzati al computer in modo 1: 1 per una prova PNE di 3 o 7 giorni il giorno della PNE (per ridurre al minimo bias e abbandoni). I blocchi permutati verranno utilizzati con una dimensione fissa del blocco stratificata per età (<65 anni contro >65 anni) e sito di studio. La decisione di stratificare per età si basa sull’associazione tra l’avanzamento dell’età e la diminuzione della risposta SNM. Per essere inclusi, i pazienti devono avere almeno 5 episodi di UUI o almeno 8 minzioni al giorno per 2 giorni su un diario vescicale di 3 giorni. I dati demografici e sui sintomi verranno raccolti alla visita basale dei partecipanti, incluso un diario vescicale di 3 giorni e misure di esito convalidate riferite dal paziente per i sintomi urinari e la qualità della vita (Urinary Distress Inventory, Lower Urinary Tract Dysfunction Research Network Symptom Index-10, Incontinence Impact Questionnaire ). Alla visita della PNE e alla rimozione della PNE, le informazioni cliniche verranno registrate e le misure dei risultati riferite dal paziente verranno ripetute (inclusa l'impressione globale di miglioramento del paziente). I pazienti che hanno una risposta adeguata al posizionamento della PNE (miglioramento >50% dei sintomi UUI/UF determinati dal diario vescicale di 3 giorni) passeranno all'impianto completo del SNM.

Assumendo un livello di significatività del 5% e un tasso di progressione verso l'impianto completo dell'80% in ciascun braccio con un margine di non inferiorità di 15 punti percentuali, i ricercatori calcolano che 88 donne dovrebbero arruolarsi in ciascun braccio dello studio per avere una potenza dell'80% per determinare se i risultati nel braccio di prova PNE di 3 giorni non sono inferiori a quelli del braccio di prova di 7 giorni. I ricercatori propongono un margine di non inferiorità del 15% sulla base del giudizio clinico secondo cui si tratta di un ragionevole compromesso tra una diminuzione della progressione verso l'impianto completo o in fase e la possibilità di abbreviare il periodo di sperimentazione della PNE. Supponendo un tasso di abbandono del 10%, sarà richiesto un campione totale di 193 donne. La non inferiorità verrà dichiarata se il limite superiore dell'intervallo di confidenza del 95% per il tasso di progressione verso l'impianto completo tra i gruppi è inferiore al 15%. Per ridurre al minimo i pregiudizi verso la non inferiorità, nell'analisi dei risultati primari verranno prese in considerazione solo le donne trattate secondo il protocollo.

I dati anonimi verranno raccolti in ciascun sito in un database REDCap, quindi trasferiti in un database SPSS (IBM SPSS Statistics per Macintosh, Versione 22.0. Armonk, NY: IBM Corp) per l'analisi statistica. I risultati secondari saranno valutati utilizzando l'intento di trattare analisi.

Verranno eseguite statistiche comparative per i dati demografici dei pazienti e gli esiti clinici tra le due coorti utilizzando chi-quadrato, t-test e test di Wilcoxon come appropriato per variabili continue e categoriche. Verranno utilizzati modelli di regressione logistica per valutare l'associazione tra fattori e tasso di impianto completo del SNM in seguito alla PNE. Regressione logistica multivariata per controllare potenziali variabili di cofondamento.

I ricercatori stimano di poter reclutare 3 donne sottoposte a PNE ogni mese durante il periodo di studio dal sito del ricercatore o 36 partecipanti in 1 anno. Dato che lo standard di cura è una PNE di 7 giorni, i ricercatori prevedono che i pazienti saranno ansiosi di poter essere randomizzati a un periodo di test meno oneroso. Inoltre, l'unico onere per il paziente (oltre lo standard di cura) è il completamento di una serie di questionari convalidati, che secondo le stime dei ricercatori richiederà 15 minuti in entrambi i momenti. Attualmente esistono due produttori di dispositivi SNM (Medtronic e Axonics), nonché un aumento segnalato a livello nazionale nelle procedure di impianto di SNM negli ultimi dieci anni.15 Anche se non esistono dati comparativi tra questi dispositivi, i ricercatori ritengono che entrambi possano essere inclusi in questo studio per aumentare la generalizzabilità.