Uno studio per valutare la sicurezza e i segni preliminari di efficacia di [177Lu]Lu-OncoFAP-23 da solo o in combinazione con L19-IL2 come trattamento dei tumori solidi metastatici FAP-positivi (TheraTri)

Criteri di inclusione:

1. Pazienti con tumori solidi avanzati/metastatici, che hanno progredito con i trattamenti standard disponibili.
2. Pazienti con tumori FAP-positivi valutati mediante imaging [68Ga]Ga-OncoFAP-DOTAGA-PET/CT.
3. Pazienti senza altre alternative terapeutiche con potenziale curativo o di prolungamento della sopravvivenza secondo il giudizio dello sperimentatore.
4. Maschio o femmina non incinta e non allattante, di età pari o superiore a 18 anni.
5. I pazienti devono avere almeno una lesione unidimensionale misurabile mediante tomografia computerizzata come definito dai criteri RECIST 1.1. Questa lesione non deve essere stata irradiata durante i trattamenti precedenti.
6. Stato di prestazione ECOG ≤ 2.
7. Aspettativa di sopravvivenza superiore a 12 settimane.
8. Possibilità di sottoporsi a imaging standard.
9. Test negativo documentato per HIV-HBV-HCV. Per la sierologia HBV: è richiesta la determinazione dell'HBsAg e degli anti-HBcAg-Ab. Nei pazienti con sierologia che documenta una precedente esposizione all'HBV (cioè anticorpi anti-HBsAg senza storia di vaccinazione e/o anticorpi anti-HBcAg), è necessario un HBV-DNA sierico negativo. Per l'HCV: test dell'HCV-RNA o degli anticorpi HCV. Sono idonei i soggetti con un test positivo per gli anticorpi dell'HCV ma senza rilevamento di HCV-RNA che indica l'assenza di infezione in corso.
10. Tutti gli effetti tossici acuti (esclusi alopecia e affaticamento) di qualsiasi terapia precedente (inclusi chirurgia, radioterapia, chemioterapia) devono essere risolti secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) (v. 5.0) Voto ≤ 1.
11. Pazienti di sesso femminile: test di gravidanza su sangue negativo allo Screening per donne in età fertile (WOCBP)*. Le WOCBP devono accettare di utilizzare, dallo screening fino a sei mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio, metodi contraccettivi altamente efficaci, come definiti dalle Raccomandazioni per la contraccezione e i test di gravidanza in clinica; rilasciato dal Responsabile delle Agenzie del Farmaco; Gruppo di Facilitazione della Sperimentazione Clinica (www.hma.eu/ctfg.html) e che includono, ad esempio, la contraccezione ormonale a base di solo progesterone o combinata (contenente estrogeni e progesterone) associata all'inibizione dell'ovulazione, dispositivi intrauterini, sistemi intrauterini di rilascio di ormoni, occlusione tubarica bilaterale o partner vasectomizzato.
12. Pazienti di sesso maschile: i soggetti di sesso maschile in grado di generare figli devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi accettabili durante lo studio (ad esempio, preservativo con gel spermicida). È necessaria la contraccezione a doppia barriera.
13. Un documento di consenso informato firmato e datato personalmente indicante che il soggetto è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio e ha dato il consenso a partecipare allo studio.

14. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio.

    • Le donne in età fertile sono definite come donne che hanno avuto il menarca, non sono in postmenopausa (12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa) e non sono sterilizzate in modo permanente (ad esempio, occlusione tubarica, isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale).

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi terapia antitumorale entro 4 settimane dall'ingresso nello studio.
2. Malattia autoimmune attiva o pregressa che potrebbe peggiorare durante la somministrazione di un agente immunostimolante.
3. Precedente trattamento con coniugati di Stronzio-89, Samario-153, Renio-186, Renio-188, Radio-223, Iodio-131, Lutezio-177 o irradiazione dell'emicorpo entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
4. Conta dei globuli bianchi (WBC) inferiore a 2,5 x 109/L, conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore a 1,5 x 109/L, piastrine inferiore a 100 x 109/L o emoglobina (Hb) inferiore a 9,0 g/dl,
5. Funzionalità renale cronicamente compromessa, espressa dalla clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min o dalla creatinina sierica maggiore di 1,5 ULN.
6. Funzionalità epatica inadeguata (ALT o AST ≥ 3 x ULN, o ALP o GGT ≥ 2,5 x ULN, o bilirubina totale ≥ 1,5 x ULN). Per i pazienti con lesioni metastatiche nel fegato ALT, AST, GGT o ALP ≥ 5 x ULN.
7. Presenza di cirrosi o epatite attiva.
8. Pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale.
9. Anamnesi nell'ultimo anno di malattia cerebrovascolare e/o sindromi coronariche acute o subacute incluso infarto del miocardio, angina pectoris instabile o stabile grave.
10. Insufficienza cardiaca (criteri di grado II maggiore, New York Heart Association (NYHA)).
11. Aritmie cardiache clinicamente significative o che richiedono farmaci permanenti.
12. LVEF anormale o qualsiasi altra anomalia osservata durante le indagini ECG e ecocardiogramma basali considerate clinicamente significative dallo sperimentatore. I soggetti con attuale o anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT/QTc verrebbero esclusi. In particolare: - sono esclusi i pazienti con marcato prolungamento dell'intervallo QT/QTc (ad esempio, dimostrazione ripetuta di QTc maggiore di 480 millisecondi utilizzando la formula di correzione QT di Fredricia); - sono esclusi i pazienti con una storia di fattori di rischio per Torsioni di Punta (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT prolungato); - sono esclusi i pazienti che richiedono l'uso concomitante di farmaci che prolungano l'intervallo QT/QTc.
13. Cardioversione nei 12 mesi precedenti
14. Ipertensione non controllata definita da pressione arteriosa sistolica ≥ 140 mmHg e pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mmHg in 3 misurazioni consecutive eseguite entro una settimana. Nota: se la prima misurazione della pressione sanguigna è inferiore alla soglia della pressione sanguigna sistolica o diastolica, non è necessario ripetere la misurazione.
15. Malattia vascolare periferica ischemica (grado IIb-IV secondo la classificazione di Leriche-Fontaine).
16. Retinopatia diabetica grave come retinopatia non proliferativa grave e retinopatia proliferativa.
17. Gravidanza o allattamento o riluttanza a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato.
18. Qualsiasi grave condizione concomitante che, a giudizio degli sperimentatori, renda indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che potrebbe mettere a repentaglio il rispetto del protocollo.
19. Trauma maggiore incluso intervento chirurgico maggiore (come chirurgia addominale/cardiaca/toracica) entro 4 settimane dalla somministrazione del farmaco in studio.
20. Ferita grave, che non guarisce, ulcera o frattura ossea.
21. Anamnesi nota di allergia a un eccipiente presente nel farmaco in studio o a qualsiasi altra proteina/peptide/anticorpo umano somministrato per via endovenosa
22. Terapia steroidea cronica sistemica (maggiore di 10 mg/die di prednisone o equivalente) o qualsiasi altra terapia immunosoppressiva entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Sono ammessi steroidi topici, inalatori, nasali e oftalmici.
23. Presenza di infezioni attive e incontrollate o di altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, esporrebbero il paziente a rischi eccessivi o interferirebbero con lo studio.
24. Tumori maligni concomitanti o precedenti (diversi dall'indicazione per questo studio), a meno che non sia stata ottenuta una remissione completa senza ulteriori recidive almeno 2 anni prima dell'inizio del trattamento in studio.
25. Fattori di crescita o agenti immunomodulatori entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
26. Trombosi venosa profonda, embolia polmonare o altri eventi vascolari acuti entro 6 mesi.