Acido obeticolico nei pazienti cronici HBV con steatosi epatica: esiti clinici e del Portal Doppler

Background: l'acido obeticolico (OCA) è un agonista del recettore farnesoide X (FXR), che svolge un ruolo importante nel mantenimento dell'omeostasi degli acidi biliari. L'OCA riduce l'esposizione del fegato all'impatto degli acidi biliari. Inoltre, lega e attiva gli FXR nell'intestino e nel fegato, determinando effetti antinfiammatori e antifibrotici con modulazione dei profili metabolici. Inoltre inibisce la produzione degli acidi biliari e ne aumenta il trasporto all'esterno degli epatociti. L’attivazione degli FXR da parte dell’OCA è 100 volte superiore a quella esercitata dall’acido chenodesossicolico nell’attenuare l’infiammazione e/o la fibrosi intestinale ed epatica. Attraverso la modulazione dell’omeostasi degli acidi biliari, l’OCA riduce efficacemente l’infiammazione/lesione epatica indotta dalla colestasi.

Il virus dell’epatite B (HBV) è un virus epatotropo e un importante patogeno umano. Si stima che 296 milioni di persone nel mondo siano cronicamente infette da questo virus e molte di loro svilupperanno gravi malattie del fegato tra cui epatite, cirrosi e carcinoma epatocellulare (HCC).

Uno studio recente ha dimostrato che gli agonisti FXR influenzano potenzialmente la proliferazione del virus dell’epatite B (HBV). Gli agonisti FXR interagiscono con le proteine ​​virali dell'HBV impedendone la trascrizione e innescando la riduzione della proteina virale dell'HBV. Questi risultati potrebbero spiegare il ruolo dell’OCA nell’antagonizzare l’infezione da HBV. Inoltre, negli animali cirrotici, l’OCA ha ripristinato i livelli di ossido nitrico (NO) endoteliale intraepatico sintasi e migliora la produzione di NO regolata dalla dimetilarginina dimetilaminoidrolasi 1 (DDAH1), che alla fine ha portato a una riduzione della pressione portale.

Strumenti di studio:

• Tutti i pazienti saranno inclusi entro determinati criteri di inclusione dopo il consenso informato dei pazienti e il permesso del consiglio ospedaliero di rivedere le cartelle cliniche dei pazienti.
• I pazienti saranno divisi in modo casuale in due gruppi, il primo riceverà acido obeticolico alla dose di 5 mg una volta al giorno e un farmaco antivirale, mentre l'altro riceverà il farmaco antivirale solo per sei mesi.

• Tutti i pazienti all'inizio dello studio e alla fine dei sei mesi saranno sottoposti a:

  1. Acquisizione dell'anamnesi completa:

• Nome.
• Età.
• Sesso.
• Durata dell'infezione da HBV e tipo di farmaci 2. Misure antropometriche
• Altezza cm.
• Peso kg.

• Indice di massa corporea (kg/m²) 3. Esame sistemico Verrà effettuato l'esame cardiaco, toracico e addominale per rilevare condizioni associate o escluse.

  4. Esami di laboratorio:

  • Quadro completo del sangue.
  • Test di funzionalità epatica.
  • Profilo della coagulazione.
  • marcatore dell'epatite (HBs Ag, Anti-HCV Ab).
  • PCR del DNA dell'HBV. 5. Radiologico:
  • Fibroscansione:
• Il dispositivo è costituito da un corpo principale cubico mobile orientato verticalmente e da una o più sonde cilindriche. Le misurazioni della rigidità epatica (LSM) sono state eseguite dopo 3 ore di digiuno nel lobo destro del fegato attraverso gli spazi intercostali con il paziente in posizione supina con la gabbia toracica destra aperta (operazione che si ottiene sollevando la mano destra e/o incrociando la gamba destra sopra la sinistra). Dopo l'applicazione del gel, la sonda viene posizionata perpendicolarmente alla superficie cutanea in uno degli spazi intercostali adiacenti al lobo destro del fegato (tipicamente dal 9° all'11° spazio intercostale, sulla linea ascellare media). Dopo un adeguato posizionamento, un'onda di taglio a bassa frequenza viene indotta da un piccolo pistone posizionato sulla punta della sonda che colpisce la superficie cutanea.
• I dati acquisiti vengono elaborati e visualizzati sullo schermo come LSM che stima lo stadio della fibrosi e il parametro di attenuazione controllata (CAP) che valuta la quantità di steatosi.

• L'esaminatore effettua misurazioni ripetute con i seguenti criteri di validazione:

  1. Almeno 10 misurazioni valide.
  2. Il rapporto tra il numero di misurazioni valide e il numero totale di misurazioni è ≥ 60%.
  3. L'intervallo interquartile (IQR), che riflette la variabilità delle misurazioni, è inferiore al 30% del valore mediano delle misurazioni della rigidità epatica. L'intero esame dura circa 5 minuti.
• I valori CAP vanno da 100 a 400 dB/m, e numeri più alti indicano una steatosi più pronunciata. Il vantaggio del CAP è che viene calcolato simultaneamente con l'LSM e dalla stessa regione di interesse.

Punteggio CAP Grado di steatosi Porzione di fegato interessata da alterazione del grasso da 238 a 260 dB/m S1 Meno di ⅓ (da 11% a 33%) da 260 a 290 dB/m S2 Tra ⅓ e ⅔ (da 34% a 66%) da 290 a 400 dB /m S3 Più di ⅔ (67%)

- Fibrosi epatica: i valori LSM vanno da 1,5 a 75 kPa; valori più bassi indicano un fegato più elastico. Maggiore è la rigidità del fegato, maggiore è la fibrosi. I risultati sono influenzati dalla quantità di pressione applicata alla sonda. L'LSM risultante viene tradotto in una stima del livello di fibrosi epatica in modo semplice e diretto.

Rigidità epatica Risultato Fibrosi Punteggio del fegato da 2 a 7 kPa da F0 a F1 È normale. da 8 a 9 kPa F2 Presenta cicatrici moderate. da 8 a 11 kPa F3 Presenta gravi cicatrici. 12 kPa o superiore F4 Ha cirrosi.

• Ecografia addominale: per valutare il fegato (ecogenicità, superficie, bordi e dimensioni), attenuazione delle vene epatiche, dimensione della milza e presenza di ascite.
• Ecografia Doppler: per misurare il diametro della vena porta (PVD), la velocità della vena porta (PVV), il flusso sanguigno della vena porta (PVBF), la direzione del flusso della vena porta, l'indice di resistenza dell'arteria epatica e l'indice di pulsatilità dell'arteria epatica (HARI e HAPI, rispettivamente), indice di resistenza dell'arteria splenica (SARI), indice di ipertensione portale (PHI) e indice vascolare epatico modificato e indice vascolare epatico modificato (MLVI e LVI, rispettivamente).

L'analisi Doppler verrà eseguita durante la respirazione tranquilla o mentre i pazienti trattengono il respiro. Tutti i parametri verranno misurati due volte, all'inizio e alla fine dello studio. L'esaminatore ha posizionato la porta Doppler nell'ilo della milza e nella porta epatica del fegato. Lo stesso osservatore solitamente unificherà il metodo per misurare ciascun indice per evitare variabilità tra osservatori e calcolerà la media di 3 misurazioni consecutive.

PVD: viene misurato dal segmento ilare quando si attraversa la vena cava inferiore mentre il paziente è in posizione supina. È registrato in millimetri.

PVBF: viene calcolato automaticamente dopo aver registrato la velocità venosa di picco, minima e media del flusso e la misurazione di un'area della sezione trasversale del lume del vaso su un piano trasversale. Viene registrato in litri al minuto (L/min). Direzione del flusso sanguigno nella vena porta: la direzione del flusso sanguigno portale è mostrata dal color Doppler, indicando se è verso (epatopeto) o lontano dal fegato (epatofugo).

PVV: viene calcolato automaticamente dopo la misurazione (Vmax) e (Vmin). Viene registrato in centimetri al secondo (cm/sec).

HARI: L'arteria epatica viene valutata dimostrando l'arteria propriamente detta mentre attraversa la vena porta. L'HARI viene calcolato automaticamente dopo aver misurato la velocità di picco dell'arteria epatica e la velocità diastolica finale misurata in metri al secondo (m/sec) alla porta hepatis. L'indice di resistenza viene calcolato utilizzando la seguente equazione: [velocità sistolica di picco (V max) - velocità diastolica finale/velocità sistolica di picco (V min)/velocità media] .

HAPI: viene calcolato automaticamente utilizzando la seguente equazione: [(V max) - (V min)/velocità media] .

L'indice di resistenza e la forma d'onda della vena epatica destra: viene misurato come velocità negativa massima - velocità negativa minima (o velocità positiva in caso di segnale di flusso trifasico)/velocità massima negativa.

Forme d'onda delle vene epatiche: sono descritte come trifasiche, bifasiche, monofasiche o non valutate a causa della grave attenuazione.

SARI: il Color Doppler consente l'identificazione dei rami principali dell'arteria splenica posizionando il trasduttore sotto il margine costale sinistro. SARI viene misurato automaticamente dopo aver misurato (Vmax) e (Vmin), che viene misurato in metri al secondo (m/sec) posizionando il cursore sui rami principali dell'arteria splenica presso l'ilo splenico nello spazio intercostale sinistro.

L'indice di resistenza: si calcola utilizzando la seguente equazione: [(Vmax) - (Vmin)]/velocità sistolica di picco] .

PHI: è calcolato come (HARI × 0,69) × (SARI × 0,87)/PVV. Viene registrato in m/sec.

LVI: è calcolato come PVV/HAPI. Viene registrato in cm/sec. MLVI: è calcolato come PVV/HARI. Viene registrato in cm/sec.

5-Gestione e analisi dei dati: Raccolta dei dati: storia clinica dei pazienti, esame fisico, risultati di laboratorio e studi di imaging.

Software per computer: SPSS (Pacchetto statistico per le scienze sociali) versione 20. Test statistici: i dati saranno descritti statisticamente in termini di media, deviazione standard (SD) o frequenze (numero di casi) e percentuali, quando appropriato. Un confronto delle variabili quantitative tra i gruppi di studio verrà effettuato utilizzando il t-test di Student per campioni indipendenti. Per confrontare i dati categorici, è stato eseguito il test Chi-quadrato (χ2). I valori P inferiori a 0,05 sono stati considerati statisticamente significativi.