Uno studio randomizzato di fase 2 su Nivolumab, Relatlimab più Ipilimumab vs. Nivolumab più Ipilimumab nel carcinoma a cellule renali avanzato (RCC) di prima linea

Criteri di inclusione:

1. Disposto e in grado di fornire un consenso informato scritto firmato e datato.
2. ≥ 18 anni di età
3. Diagnosi confermata di RCC con componente a cellule chiare
4. Carcinoma renale metastatico allo stadio IV secondo l'American Joint Committee on Cancer
5. Nessuna precedente terapia sistemica per RCC. Non è consentita una precedente terapia sistemica neo/adiuvante.
6. Performance status di Karnofsky ≥ 70%.

7. Almeno una lesione misurabile come definita da RECIST 1.1 (Appendice 3)

   • Una lesione tumorale situata in un'area precedentemente irradiata è considerata una lesione misurabile/bersaglio solo se nella lesione è stata documentata la successiva progressione della malattia

8. Funzionalità d'organo adeguata entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento indicato nel protocollo, tra cui:

   • Globuli bianchi (WBC) ≥ 2.000 /μL
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/μL
   • Piastrine ≥ 100.000/μL
   • Creatinina sierica < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina > 30 ml/min (misurata o calcolata con la formula di Cockroft-Gault)
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (eccetto i soggetti con sindrome di Gilbert, che devono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dl)
   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 x ULN
9. Le donne non devono allattare al seno durante l'assunzione del farmaco in studio e fino a cinque mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio

10. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urine negativo entro 24 ore prima di ricevere la prima dose del trattamento indicato dal protocollo. Un'estensione fino a 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio è consentita nelle situazioni in cui non è possibile ottenere risultati entro la finestra standard di 24 ore.

    • Per "donne in età fertile" (WOCBP) si intende qualsiasi donna che abbia avuto il menarca e che non sia stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ovariectomia bilaterale) o che non sia in postmenopausa.
    • La menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna di età superiore ai 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche.
    • Se lo stato menopausale viene preso in considerazione allo scopo di valutare il potenziale fertile, le donne di età < 62 anni devono avere un livello sierico documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) entro l'intervallo di riferimento di laboratorio per le donne in postmenopausa, per essere considerate in postmenopausa e non potenzialmente fertili .
11. Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di seguire le istruzioni per una contraccezione accettabile, Appendice 5, dal momento della firma del consenso e per 23 settimane dopo l'ultima dose di trattamento indicato dal protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Non è consentito un precedente trattamento sistemico per RCC di qualsiasi tipo, inclusa la terapia neoadiuvante o adiuvante.

2. ≤ 28 giorni prima della prima dose del trattamento indicato nel protocollo:

   • Interventi chirurgici maggiori che richiedono anestesia generale.

3. ≤ 14 giorni prima della prima dose del trattamento indicato nel protocollo:

   • Radiochirurgia o radioterapia
   • Piccolo intervento chirurgico. (Nota: il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare non è considerato un intervento chirurgico minore o maggiore)
   • Infezione attiva che richiede trattamento infusionale.
4. Qualsiasi storia o metastasi attuali del sistema nervoso centrale

5. Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg/die di prednisone o equivalente giornaliero) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento indicato dal protocollo.

   • In assenza di malattia autoimmune attiva, ai soggetti è consentito l'uso di corticosteroidi con assorbimento sistemico minimo (ad es. topico, oculare, intra-articolare, intranasale e inalatorio) ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente giornaliero; e dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi sistemici ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente giornaliero (ad es. terapia ormonale sostitutiva necessaria nei pazienti con ipofisite)

6. Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta (vedere Appendice 1 per un elenco completo delle malattie autoimmuni e delle deficienze immunitarie).

   • Soggetti con diabete mellito di tipo I; disfunzione degli organi endocrini (ad esempio ipotiroidismo) che sono controllati e richiedono solo la sostituzione ormonale; disturbi della pelle come vitiligine, psoriasi o alopecia che non richiedono un trattamento sistemico; o è consentito arruolarsi in condizioni che lo sperimentatore non prevede si ripetano in assenza di un fattore scatenante esterno.

7. Condizione psichiatrica nota, circostanza sociale o altra condizione medica ragionevolmente giudicata dallo sperimentatore aumentare in modo inaccettabile il rischio di partecipazione allo studio; o per vietare la comprensione o la prestazione del consenso informato o il rispetto anticipato e l'interpretazione delle visite programmate, del programma di trattamento, dei test di laboratorio e di altri requisiti dello studio.
8. Storia di miocardite, indipendentemente dall'eziologia

9. Troponina T (TnT) o I (TnI) > 2× limite superiore normale istituzionale (ULN)

   • I partecipanti con livelli di TnT o TnI compresi tra > 1× e 2× ULN saranno ammessi se i livelli ripetuti entro 24 ore sono ≤ 1× ULN. Se i livelli di TnT o TnI sono compresi tra > 1× e 2× ULN entro 24 ore, il partecipante può sottoporsi a una valutazione cardiaca ed essere preso in considerazione per il trattamento, sulla base di una valutazione beneficio/rischio favorevole da parte dello sperimentatore.

   Quando non sono disponibili livelli ripetuti entro 24 ore, è necessario ripetere il test il prima possibile. Se i livelli di ripetizione TnT o TnI oltre le 24 ore sono < 2× ULN, il partecipante può sottoporsi a una valutazione cardiaca ed essere preso in considerazione per il trattamento, sulla base di una valutazione favorevole del rapporto beneficio/rischio da parte dello sperimentatore.

10. Trattamento con qualsiasi vaccino vivo/attenuato entro 30 giorni dal primo trattamento in studio