Modulazione del microbioma intestinale con antibiotici nel trattamento neoadiuvante del carcinoma rettale localmente avanzato

Si tratta di uno studio clinico a singolo braccio singolo, fase 2, fase 2, rispetto a un controllo storico. L'intervento consiste nella somministrazione orale di metronidazolo alla dose giornaliera di 1,500 mg, divisa in tre dosi da 500 mg prese ogni 8 ore, durante i primi sette giorni di radioterapia neoadiuvante. L'adesione al metronidazolo sarà monitorata valutando i record sulla carta quotidiana del paziente, progettata dai ricercatori e interrogativi durante le visite mediche. Gli eventi avversi relativi all'uso di metronidazolo sono rari e includono principalmente disturbi gastrointestinali. Reazioni rare si verificano in meno dello 0,01% dei pazienti. Tutti gli effetti avversi saranno attentamente monitorati dal team di studio. I pazienti possono interrompere il farmaco per qualsiasi motivo seguente: progressione della malattia, morte, evento avverso, portando a una sospensione permanente della chemioradioterapia, intolleranza ai farmaci, ritiro del consenso da parte del paziente (o rappresentante legale) o la necessità di una nuova terapia oncologica sistemica o un intervento chirurgico . L'obiettivo principale dello studio è determinare l'efficacia della terapia antimicrobica all'inizio del trattamento neoadiuvante in pazienti con adenocarcinoma rettale localmente avanzato. Gli obiettivi secondari sono di valutare i cambiamenti nel profilo batterico intestinale attraverso analisi intestinali (analisi dell'RNA 16S) nei campioni fecali pre e post trattamento, per misurare il tasso di conservazione degli organi, per determinare il tasso di risposta patologica completa tra i pazienti operati, a Monitorare la tossicità del trattamento neoadiuvante e calcolare il tasso di sopravvivenza libera da recidiva locoregionale di 3 anni. L'outcome primario sarà una risposta clinica completa al trattamento neoadiuvante, definito dall'assenza di malattia residua rilevabile attraverso i seguenti metodi: esame rettale digitale, endoscopia rettale e immagine di risonanza magnetica. Il regime di trattamento neoadiuvante standard è costituito da radioterapia a lungo termine, con 4,500 cGy frazionate in 25 applicazioni di 180 cgy e una spinta al tumore primario fino a una dose totale di 54 Gy, concomitante con fluoropirimidina. La pratica attuale è quella di eseguire l'intero trattamento neoadiuvante prima dell'intervento, che consiste in chemioradioterapia seguita da chemioterapia con fluoropirimidina e oxaliplatino per un massimo di 6 cicli (consolidamento TNT) o che iniziano con la chemioterapia seguita da chemioradioterapia (induzione TNT). L'outcome primario sarà valutato tra 7 e 10 giorni dopo il completamento della chemioterapia nel consolidamento TNT o tra 10-12 settimane dopo la radioterapia nell'induzione TNT. Per i pazienti che erano candidati per l'amputazione del retto e hanno ottenuto una risposta clinica completa dopo il trattamento neoadiuvante, una strategia di conservazione degli organi (Watch Wait - WW) sarà raccomandata come prima opzione. Per i pazienti con tumori a medio retto, in cui la chirurgia comporta la conservazione dello sfintere, sarà offerta la chirurgia di escissione mesorettale totale con conservazione dello sfintere come prima opzione di trattamento, indipendentemente dal modello di risposta. In caso di risposta clinica completa, la strategia WW sarà offerta come alternativa ai pazienti che rifiutano la chirurgia. Per la valutazione degli eventi avversi, i pazienti saranno visti prima dell'inizio dello studio, entro 7 giorni dall'inizio della chemioradioterapia e alla fine dello studio, durante la valutazione dell'esito primario, con un esame clinico completo e una routine Test di laboratorio. I pazienti che sperimentano la tossicità intollerabile di grado 2 o 3 avranno la dose di trattamento ridotta e/ o interrotta, secondo le procedure di routine. Tutti gli effetti avversi saranno classificati e valutati per determinare se sono legati al trattamento. Poiché si tratta di un farmaco approvato dal brasiliano che è ampiamente utilizzato commercialmente, gli investigatori non si aspettano di osservare eventi avversi gravi. Tuttavia, se vi è intolleranza, la riduzione della dose non sarà consentita, ma gli investigatori raccomanderanno l'interruzione. Gli eventi avversi saranno valutati secondo i criteri di terminologia comuni per eventi avversi (CTCAE) versione 5.0. Quando possibile, ogni evento avverso deve essere valutato per determinare: la sua gravità, la sua relazione con ogni farmaco di studio, la sua durata e le azioni intraprese. Gli investigatori raccoglieranno campioni di feci pre e post-intervento di tutti i pazienti inclusi nello studio per studiare il risultato secondario, che consiste nel valutare i cambiamenti nel profilo dei batteri intestinali attraverso analisi intestinali (analisi dell'RNA 16S) in pre e post trattamento campioni fecali.