Brazan Trial in prima linea MCL (BRAZAN)

Criteri di inclusione:

• Diagnosi istologicamente confermata del linfoma a cellule del mantello, con revisione del campione di patologia diagnostica in una delle istituzioni partecipanti. Quando possibile, la frazione Ki67 dovrebbe essere segnalata o valutata, la citogenetica dovrebbe essere eseguita e lo stato TP53 dovrebbe essere valutato (preferibilmente mediante sequenziamento di prossima generazione; la colorazione immunoistochimica sarebbe successivamente preferita).

• Nessuna precedente terapia anti-linfoma, con le seguenti eccezioni:

  • È consentita la radioterapia precedente per la malattia localizzata.
  • È anche consentito un corso di radioterapia per una malattia sintomatica urgente. I corticosteroidi sistemici a corto corso sono ammissibili per il controllo delle malattie (devono essere <7 giorni e ≤ 100 mg/giorno di prednisone o ≤ 20 mg/giorno di desametasone o equivalente). Gli steroidi devono essere interrotti prima del trattamento dello studio.
• Malattia misurabile, definita come lesione nodale misurabile ≥1 (asse lungo> 1,5 cm o asse corto> 1,0 cm) o ≥1 lesione extra-nodale misurabile (asse lungo> 1,0 cm) su PET, CT o imaging a risonanza magnetica (MRI). La malattia dovrebbe essere evidente FDG in base al PET.
• Stato delle prestazioni del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) di 0-2. (Appendice A)
• Età ≥18 anni e considerato un candidato per la citarabina ad alte dosi da parte del medico curante.

• Adeguata funzione ematologica e organizzata definita come:

  • Conteggio assoluto dei neutrofili ≥ 1,0 x109/l o ≥ 0,5 x109/L se coinvolgimento del midollo osseo (uso del supporto del fattore di crescita consentito).
  • Emoglobina ≥ 8 g/dL e indipendente dalla trasfusione entro 7 giorni dallo screening.
  • Piastrine ≥ 100 x109/L o ≥ 50 x109/L se coinvolgimento del midollo osseo e indipendente dalla trasfusione entro 7 giorni dallo screening.
  • CRCL stimato ≥ 30 ml/min (mediante formula Cockcroft-Gault o per raccolta di urine 24 ore su 24).
  • AST/ALT <2,5 x Limite superiore istituzionale del normale (ULN) o <5,0 x ULN istituzionale se documentato coinvolgimento epatico del linfoma.
  • Bilirubina totale <2,0 x Uln (a meno che non emolisi attiva); Per i soggetti con sindrome di Gilbert, bilirubina diretta <1,5 x Uln.
• I pazienti con infezione nota con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono ammissibili, a condizione che tutte e 3 le seguenti siano vere: 1) Presenza di malattie controllate, definita come conteggio CD4 ≥ 200/UL e un carico virale non rilevabile, 2) il controllo della malattia è stato stabile a farmaco anticarico tra le farmaci necessari e le medicine sono necessarie alla droga necessaria per la droga necessaria per la droga necessaria per la droga proibitiva. terapie retrovirali.
• Disponibilità a fornire un campione di tumore pretrattamento da parte dell'ago core o della biopsia chirurgica escissionale. Una nuova biopsia è fortemente incoraggiata, ma un campione d'archivio è accettabile se viene raccolto entro 90 giorni e senza un trattamento intermedio e le seguenti disposizioni sono soddisfatte: 1) la disponibilità di un blocco di Tago di taglio a un blocco di Tago non si è verificato un blocco di Tago da taglio a un blocco di Tago. su vetrini a carico positivo. Preferibilmente, dovrebbero essere fornite 25 diapositive; Se non possibile, è richiesto un minimo di 15 diapositive. Eccezioni a questo criterio possono essere fatte con l'approvazione del sponsor-investigatore.

• Disponibilità a rimanere astinenti o di utilizzare due metodi contraccettivi efficaci che comportano un tasso di fallimento <1% all'anno dallo screening fino ad almeno:

  • 6 mesi dopo l'ultima dose di Bendamustine,
  • 6 mesi dopo l'ultima dose di citarabina,
  • 90 giorni dopo l'ultima dose di Zanubrutinib,
  • 90 giorni dopo l'ultima dose di sonrotoclax e/o

  • 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab, a seconda di quale di quanto sopra è più lunga. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento di <1% all'anno includono:

    • Legati tubali, sterilizzazione maschile, impianti ormonali, stabilito un adeguato uso di contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterine di rame.
    • In alternativa, due metodi (ad es. Due metodi di barriera come un preservativo e un limite cervicale) possono essere combinati per ottenere un tasso di fallimento di <1% all'anno. I metodi di barriera devono essere sempre integrati con l'uso di uno spermicida.
    • La vera astinenza è accettabile quando questo è in linea con lo stile di vita preferito e normale del soggetto. Al contrario, l'astinenza periodica (ad esempio, il calendario, l'ovulazione, i metodi di post-ovulazione) e il ritiro non sono metodi di contraccezione accettabili.
• Capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Coinvolgimento noto del sistema nervoso centrale.
• Infezione attiva nota che richiede una terapia antimicrobica sistemica all'iscrizione alla prova.
• I pazienti, che hanno subito un intervento chirurgico importante o una lesione traumatica significativa entro 4 settimane dall'inizio del farmaco di studio, pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di qualsiasi grave intervento chirurgico (definito come anestesia generale).
• Partecipanti che richiedono warfarin o altri antagonisti della vitamina K per l'anticoagulazione. Altri anticoagulanti tra cui anticoagulanti orali diretti (ad es. sono consentiti apixaban, rivaroxaban) e eparina a basso peso molecolare.
• Storia di grave disturbo sanguinante come emofilia A, emofilia B, malattia di von Willebrand o storia di sanguinamento spontaneo che richiede trasfusioni di sangue o altri interventi medici.
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi dalla prima dose di zanubrutinib.
• Storia di emorragia significativa o pericolosa per la vita entro 3 mesi dalla prima dose di zanubrutinib.
• Storia di anemia emolitica autoimmune incontrollata o trombocitopenia immunitaria, a meno che queste condizioni non siano correlate alla malignità sottostante.
• Infezione da epatite C attiva. I pazienti con presenza di anticorpo HCV sono ammissibili se l'RNA HCV non è rilevabile (NOTA: il limite di rilevamento per l'RNA dell'HCV deve avere una sensibilità di <15 UI/mL). I soggetti che hanno ricevuto cure per HCV che intendevano sradicare il virus e che hanno un RNA di HCV non rilevabili possono partecipare senza screening seriale dell'RNA dell'HCV. Altri pazienti possono partecipare se sono disposti a subire ogni monitoraggio di 3 mesi per la riattivazione dell'HCV.
• Infezione da epatite B attiva. I pazienti con sierologie di epatite B positiva con DNA HBV non rilevabile (NOTA: il limite di rilevamento per il DNA dell'HBV deve avere una sensibilità di <20 UI/mL) sono consentite nello studio ma dovrebbe ricevere terapia antivirale profilattica (ad es. entecavir) e subire ogni monitoraggio del DNA HBV ogni 3 mesi.
• Storia precedente di un'altra malignità se non trattata con intenti curativi e privi di malattie per almeno 3 anni al momento dello screening con basso rischio di recidiva previsto durante il periodo di partecipazione a tempo previsto. Tali pazienti dovrebbero prima essere discussi con l'investigatore dello sponsor. Ulteriori eccezioni: carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma cervicale o mammario in situ o carcinoma prostatico Gleason 6 gestito con l'osservazione.

• Saranno esclusi i pazienti con le seguenti condizioni cardiache:

  • NEW YORK CURNE ASSOCIAZIONE CLASSE III o IV Insufficienza cardiaca.
  • Infarto miocardico entro 6 mesi dallo screening.
  • Angina instabile entro 3 mesi prima dello screening.
  • Aritmia non controllata attivo.
  • Storia di aritmie ventricolari clinicamente significative entro 6 mesi dallo screening (ad es. VTACH, VFIB, Torsades de Pointes).
  • Storia del blocco cardiaco di secondo grado o terzo grado di Mobitz II senza pacemaker permanente in atto.
  • Ipertensione non controllata come indicato da ≥ 2 misurazioni consecutive della pressione arteriosa che mostrano pressione arteriosa sistolica> 170 mm Hg e pressione arteriosa diastolica> 105 mm Hg allo screening.
• Screening EKG a 12 lead che mostra un QTCF di base (correzione di Fridericia)> 480 msec.
• Incapace di deglutire capsule o malattie che colpiscono significativamente la funzione gastrointestinale, come la sindrome da malassorbimento.
• I partecipanti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti induttori del CYP3A.

Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico spesso aggiornato. Come parte delle procedure di iscrizione/consenso informato, il partecipante sarà consigliato sul rischio di interazioni con altri agenti e cosa fare se devono essere prescritti nuovi farmaci o se il partecipante sta prendendo in considerazione una nuova medicina da banco o un prodotto a base di erbe.

• Pazienti in gravidanza, all'allattamento o che intendono rimanere incinta durante lo studio.
• I pazienti che hanno condizioni mediche gravi e/o non controllate o altre condizioni che potrebbero influenzare la loro partecipazione allo studio o limitare l'adesione ai requisiti di studio.
• Incapacità di rispettare le restrizioni obbligatorie del protocollo.