Gittata Cardiaca e Affaticamento nell'Atassia di Friedreich

Nel febbraio 2023, l'omaveloxolone è diventato il primo farmaco approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per l'atassia di Friedreich (FRDA). Nel suo studio fondamentale, denominato MOXIe, i ricercatori hanno scoperto che l'omaveloxolone migliorava significativamente la funzione neurologica rispetto al placebo. La misura di esito primaria era la scala modificata di valutazione dell'atassia di Friedreich (mFARS), lo standard di riferimento per misurare i sintomi di atassia negli studi clinici per la FRDA. Tuttavia, ci sono diverse limitazioni nell'uso della mFARS:

1) Non rileva la progressione sottile della malattia in brevi periodi di tempo. Ad esempio, in MOXIe, le differenze tra placebo e omaveloxolone non sono state rilevate fino a 48 settimane. 2) Alcuni componenti della mFARS si basano sul giudizio clinico, il che può introdurre variabilità tra i valutatori. 3) La differenza clinicamente importante minima (MCID) per la mFARS non è stata chiaramente definita. 4) La scala manca di sensibilità per rilevare cambiamenti in individui con sintomi minimi o malattia avanzata. Date queste limitazioni, è auspicabile lo sviluppo di ulteriori misure di esito per gli studi clinici per determinare l'impatto di farmaci come l'omaveloxolone. In questo studio, proponiamo di utilizzare il consumo massimo di ossigeno (VO2max) come futura misura di esito primaria per gli studi clinici sulla FRDA. Il VO2max offre diversi vantaggi come misura di esito: 1) È una misura fisiologica diretta della capacità aerobica, riducendo la soggettività rispetto a scale cliniche come la mFARS. 2) Può rilevare cambiamenti sottili nella funzione aerobica, rendendolo utile per monitorare gli effetti dell'intervento nel tempo. 3) Ha una MCID definita, e un VO2max più alto è associato a migliori esiti di salute, rendendolo un endpoint clinicamente significativo. 4) È non invasivo e riproducibile.

Per esaminare l'utilità del VO2max come misura di esito primaria, recluteremo 30 individui con FRDA in questo studio pilota. Venti individui saranno in trattamento con omaveloxolone mentre gli altri 10 individui non lo saranno. Gli individui si sottoporranno a test di esercizio cardiopolmonare (CPET) basale per determinare il VO2max. Le misure secondarie includeranno la gittata cardiaca. A tutti i partecipanti verrà fornita una cyclette reclinata per uso domestico. Ci si aspetta che i partecipanti pedalino per 30 minuti a sessione, 5 volte a settimana al 65-75% della frequenza cardiaca massima (intensità moderata) per 3 mesi. Per monitorare l'allenamento, agli individui verrà fornito un Fitbit Charge 6, e un fisiologo dell'esercizio chiamerà ogni due settimane per adattare l'allenamento secondo necessità. Per determinare i benefici dell'allenamento con omaveloxolone, le valutazioni ripetute avverranno a 3 e 6 mesi.

OBIETTIVO 1: Accettabilità e fattibilità dell'esercizio aerobico domiciliare. Individui con altri tipi di atassia sono stati in grado di allenarsi ai livelli sopra indicati in sicurezza. Ipotesi: non ci saranno eventi avversi gravi correlati all'allenamento aerobico, e ci sarà un numero accettabile di eventi avversi minori. Ipotesi ulteriore: l'abbandono dallo studio sarà inferiore al 25%.

OBIETTIVO 2: Impatto dell'omaveloxolone sul VO2max. L'omaveloxolone agisce attivando e prevenendo la degradazione del fattore nucleare simile a 2 (Nrf2), che aiuta a prevenire il danno ossidativo all'interno dei mitocondri degli individui con FRDA. Una funzione mitocondriale migliorata dovrebbe aumentare significativamente il VO2max aumentando la produzione di ATP e migliorando il tasso di consumo di ossigeno. Pertanto, ipotesi: gli individui in trattamento con omaveloxolone avranno un aumento significativamente maggiore del VO2max dopo l'allenamento aerobico rispetto agli individui che non assumono omaveloxolone.

OBIETTIVO 3: Impatto dell'allenamento aerobico + omaveloxolone sulla fatica. È stato dimostrato che l'omaveloxolone causa un aumento transitorio (12 settimane) della fatica. D'altra parte, è noto che l'allenamento aerobico migliora la fatica negli individui con altre atassie ereditarie. Per questo obiettivo, la misura di esito primaria sarà la Scala di Gravità della Fatica (FSS) con misure secondarie della Scala di Impatto della Fatica (FIS) e del test del cammino di 6 minuti (6MWT). Ipotesi: miglioramento della fatica con l'incorporazione dell'allenamento aerobico e gli individui nel gruppo omaveloxolone avranno meno fatica di quelli non in trattamento con omaveloxolone.

Significato clinico: Questo studio pilota fornirà le basi per l'uso del VO2max come misura di esito nei futuri studi sulla FRDA. Esaminerà anche l'effetto sinergico di omaveloxolone e allenamento aerobico che potrebbe mostrare un miglioramento maggiore rispetto a ciascun intervento da solo, inclusi miglioramenti nella fatica.