Uno studio clinico sulla sicurezza, tollerabilità ed efficacia della terapia personalizzata a mRNA basata su neoantigeni iNeo-Vac-R01 più inibitore PD-1 nel trattamento adiuvante del carcinoma epatico post-resezione radicale

Criteri di inclusione:

1. Età compresa tra 18 e 75 anni (al momento della firma del modulo di consenso informato).
2. Pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) confermato istopatologicamente o citologicamente, idonei per resezione radicale; assenza di trombo tumorale nella vena porta, vena epatica o dotto biliare all'imaging preoperatorio; per pazienti con noduli multipli, numero di noduli tumorali ≤ 3 e nessuna metastasi extraepatica; margini chiari di tutti i noduli tumorali e margini chirurgici negativi dopo resezione radicale.
3. Alto rischio di recidiva postoperatoria, dove alto rischio è definito come una singola lesione tumorale con invasione microvascolare, o 2-3 lesioni tumorali; rischio intermedio è definito come una singola lesione tumorale con diametro > 5 cm e nessuna invasione microvascolare.
4. In grado di completare almeno 4 cicli del regime di terapia adiuvante postoperatoria standard secondo le linee guida cliniche; e le tossicità da precedenti terapie antitumorali sono recuperate a ≤ Grado 1 secondo i criteri NCI-CTCAE v5.0, o ai livelli specificati nei criteri di inclusione/esclusione (Nota: escluse tossicità ≤ Grado 2 come alopecia, affaticamento, o altre tossicità valutate dallo sperimentatore come prive di rischio significativo).
5. Tempo di sopravvivenza previsto di almeno 6 mesi.
6. Punteggio di performance status ECOG di 0 o 1.
7. Possono essere ottenuti campioni di tessuto tumorale sufficienti per analisi genetica: per campioni da puntura, almeno 2 biopsie core con purezza tumorale ≥ 50%; per campioni chirurgici, un campione di tessuto di dimensioni di un fagiolo.
8. Valutazione ecocardiografica: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%.

9. Parametri ematologici che soddisfano i seguenti requisiti:

   ① Criteri di emocromo

   1. Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   2. Emoglobina (Hb) ≥ 90 g/L (nessuna trasfusione di globuli rossi entro 7 giorni prima della prima somministrazione della formulazione mRNA iniettabile)
   3. Conta piastrinica ≥ 80 × 10⁹/L ② Criteri di parametri biochimici
   1. Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore del normale (ULN)
   2. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN
   3. Albumina sierica ≥ 28 g/L
   4. Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN, o velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 50 mL/min (secondo formula Cockcroft-Gault)
   5. Criteri di funzione coagulativa: tempo di protrombina (PT), tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT), rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN (in pazienti non sottoposti a terapia anticoagulante)
10. Per donne in gravidanza o allattamento: escluse; per donne in età fertile, test di gravidanza sierico negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento, nessuna gravidanza pianificata nel breve termine, e disponibilità ad adottare misure contraccettive efficaci (o altri metodi di controllo della fertilità) prima dell'arruolamento e durante lo studio.
11. I pazienti maschi sono disposti ad adottare metodi contraccettivi appropriati.
12. In grado di rispettare il protocollo dello studio e le procedure di follow-up.
13. Partecipazione volontaria allo studio e firma del modulo di consenso informato. Se un soggetto non è in grado di leggere il modulo di consenso informato (ad esempio, soggetti analfabeti), un testimone deve osservare il processo di consenso informato e firmare il modulo insieme al soggetto.

Criteri di esclusione:

1. Storia di malignità che richiede terapia antitumorale entro 5 anni prima dell'arruolamento nello studio (esclusi carcinoma prostatico in stadio I trattato, carcinoma in situ della cervice, carcinoma in situ della mammella, carcinoma papillare della tiroide, e carcinoma cutaneo non melanoma).
2. Trattamento chirurgico maggiore, trauma significativo entro 2 settimane prima della prima somministrazione di immunoterapia personalizzata; o presenza di ferite o fratture non guarite da lungo tempo.
3. Nessun neoantigene idoneo per immunoterapia personalizzata identificato dall'analisi dei dati di sequenziamento.
4. Storia pianificata o precedente di trapianto di midollo osseo, trapianto d'organo allogenico, o trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche.
5. Necessità di terapia immunosoppressiva, terapia ormonale sistemica o locale assorbibile a scopo immunosoppressivo, e uso continuato entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco dello studio (esclusi glucocorticoidi sistemici a una dose giornaliera < 10 mg equivalente di prednisone).
6. Ricezione di qualsiasi altro vaccino entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio; o prevista necessità di qualsiasi altro vaccino durante il periodo di trattamento dello studio o entro 60 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento dello studio.
7. Presenza di infezione grave attiva o non controllata (inclusi infezioni fungine, batteriche, virali o altre); o tubercolosi attiva.
8. Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo o anticorpo anti-core dell'epatite B (HBcAb) con titolo di DNA del virus dell'epatite B (HBV) nel sangue periferico al di sopra del range normale; anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) positivo con RNA del virus dell'epatite C (HCV) nel sangue periferico al di sopra del range normale; anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo; test della sifilide positivo.
9. Storia di malattia autoimmune o immunodeficienza con terapia immunosoppressiva (escluse vitiligine, diabete mellito di tipo 1, ipotiroidismo autoimmune che richiede terapia ormonale, e psoriasi che non richiede trattamento sistemico); o storia nota di immunodeficienza primaria.
10. Eventi cardiovascolari e cerebrovascolari: storia o diagnosi attuale di malattia valvolare cardiaca di Grado ≥ 3; o insufficienza cardiaca (classe NYHA ≥ II), infarto miocardico, angina instabile, ictus, attacco ischemico transitorio (TIA) entro 8 settimane prima della prima somministrazione di trattamento mRNA; o chirurgia cardiaca correlata (inclusi bypass aorto-coronarico [CABG], intervento coronarico percutaneo [PCI]) entro 8 settimane prima della prima somministrazione del farmaco; o anomalie elettrocardiografiche (ECG) gravi (ad esempio, flutter ventricolare, fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare polimorfa, sindrome del seno malato, blocco atrioventricolare di terzo grado senza terapia con pacemaker, intervallo QTc ≥ 480 ms, e altre condizioni valutate dallo sperimentatore come gravemente anormali); o ipertensione scarsamente controllata (pressione sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione diastolica ≥ 100 mmHg); o altre malattie cardiovascolari e cerebrovascolari valutate dallo sperimentatore come non idonee per la partecipazione allo studio.
11. Malattie respiratorie: storia o diagnosi attuale di fibrosi polmonare, malattia interstiziale polmonare, pneumoconiosi, polmonite da radiazioni, polmonite indotta da farmaci, asma grave, ecc.; o pazienti con ipertensione arteriosa polmonare complicata o grave compromissione della funzione polmonare.
12. Ascite clinicamente significativa da moderata a grave; versamento pleurico o pericardico non controllato o da moderato a grande.
13. Abuso di sostanze; o fattori clinici, psicologici o sociali che possono influenzare il processo di consenso informato o l'implementazione dello studio.
14. Storia di ipersensibilità a precedenti agenti immunoterapici o vaccini; o altre potenziali ipersensibilità all'immunoterapia valutate dallo sperimentatore.
15. Valutato dallo sperimentatore come non idoneo per l'arruolamento, o incapace di completare lo studio per altri motivi.
16. Popolazioni vulnerabili, inclusi pazienti con malattia mentale, deficit cognitivo, pazienti critici, donne in gravidanza/allattamento, ecc.