Aumento di risperidone in pazienti con schizofrenia

Obiettivi specifici - Proponiamo uno studio in doppio cieco, controllato con placebo per studiare l'efficacia e la tollerabilità dell'aggiunta di risperidone a pazienti con schizofrenia stabili ma solo parzialmente remissivi mantenuti con clozapina. Prevediamo di iscrivere un totale di 40 soggetti per un periodo di due anni presso la Freedom Trail Clinic e siti affiliati a Boston, Massachusetts. La nostra misura di esito primaria sarà la variazione del punteggio totale sulla scala della sindrome positiva e negativa (PANSS). Le ipotesi secondarie sono (1) che la combinazione clozapina-risperidone sia ben tollerata, (2) che i livelli di clozapina non saranno influenzati dal risperidone e (3) che l'aumento della prolattina sia adatto come marcatore surrogato di un blocco D2 sufficiente a predire la risposta.

Sfondo - Nonostante una nuova generazione di antipsicotici, molti pazienti con schizofrenia ottengono solo una remissione sindromica parziale. Nel tentativo di migliorare i risultati sintomatici e funzionali, è diventata pratica comune combinare farmaci antipsicotici. Poiché questa strategia è in gran parte non provata e costosa, sono urgentemente necessarie prove empiriche. Il nostro gruppo ha scoperto in uno studio aperto che l'aggiunta di risperidone alla clozapina è stata ben tollerata e ha portato a un miglioramento della psicopatologia. Un ulteriore supporto per l'aumento del blocco D2 nei responder parziali con clozapina viene da due piccoli studi che utilizzano sulpiride e pimozide. Ipotizziamo che esista un sottogruppo di pazienti che potrebbe trarre beneficio da un ulteriore blocco D2 oltre a quello che la clozapina da sola realizza.

Metodi - Lo studio proposto sarà controllato con placebo, randomizzato e in doppio cieco e durerà 8 settimane. Prevediamo di iscrivere complessivamente 40 soggetti. I soggetti saranno idonei se a loro viene diagnosticata la schizofrenia e trattati con clozapina. Inoltre, devono avere sintomi residui di schizofrenia poiché siamo interessati al miglioramento della psicopatologia residua. Saranno esclusi i soggetti con demenza o ritardo mentale e le donne in gravidanza. Dopo un periodo di introduzione del placebo di 2 settimane per assicurare una psicopatologia stabile e ridurre al minimo la risposta al placebo, i soggetti verranno assegnati in modo casuale a ricevere 6 settimane di risperidone (20 soggetti) o placebo corrispondente (20 soggetti) aggiunti al loro consueto farmaco antipsicotico , clozapina. Complessivamente, ci sono 5 visite di studio ogni 2 settimane più la visita di screening iniziale. Ad ogni visita, i soggetti saranno valutati con scale di valutazione psichiatriche standard di psicopatologia ed effetti collaterali. Inoltre, misureremo i livelli sierici dei farmaci utilizzati, clozapina e risperidone.

La glicemia a digiuno verrà misurata durante lo screening, la settimana 4 e le visite della settimana 8. Questo viene fatto per monitorare i soggetti per il peggioramento del controllo del glucosio. Questa è una possibile preoccupazione dovuta all'associazione tra antipsicotici atipici, incluso risperidone, e iperglicemia. I soggetti che hanno scoperto di avere il diabete o di sviluppare il diabete durante lo studio, o che hanno un peggioramento del controllo del glucosio se diabetici, saranno interrotti e indirizzati al proprio medico di base per ulteriori accertamenti e trattamenti. Questo ulteriore esame del sangue non porterà a ulteriori prelievi di sangue, ma sarà semplicemente aggiunto alla routine del soggetto e al monitoraggio bisettimanale obbligatorio dei globuli bianchi.

L'endpoint dello studio sarà un miglioramento del 20% sulla nostra scala di valutazione primaria della psicopatologia, la scala della sindrome positiva e negativa (PANSS). In questo studio non è previsto alcun peggioramento della psicopatologia poiché i soggetti sono mantenuti con l'antipsicotico primario, clozapina.

Vantaggi - Non ci sono vantaggi definiti per la partecipazione a questo studio. I soggetti riceveranno un'approfondita valutazione psichiatrica, una revisione del loro trattamento farmacologico e un esame fisico con alcuni studi di laboratorio di base. I risultati della valutazione iniziale saranno comunicati allo psichiatra curante. I soggetti riceveranno una tariffa nominale di $ 20 per visita di studio (sono previste complessivamente 5 visite di studio).

Lo studio proposto ha applicazioni cliniche dirette ed è di interesse teorico. Pochi dati sono disponibili da studi controllati per guidare i medici quando i pazienti rimangono sintomatici con clozapina. Da un punto di vista concettuale, lo studio chiarirà il valore del blocco D2 aggiuntivo per la risposta al trattamento.

Rischi e disagi - Risperidone è approvato dalla FDA per il trattamento della schizofrenia. La dose di 4 mg è all'estremità inferiore delle raccomandazioni di dosaggio ed è generalmente ben tollerata. Possibili effetti collaterali sono sedazione, sintomi extrapiramidali, acatisia, iperprolattinemia o ipotensione ortostatica. La discinesia tardiva è un effetto collaterale a lungo termine e non ci si aspetterebbe in uno studio di 6 settimane. Tuttavia, la discinesia tardiva esistente potrebbe peggiorare.

Il prelievo di sangue comporta un disagio transitorio e potrebbe portare a un ematoma nel sito. Essere intervistati per sintomi clinici con l'aiuto di scale di valutazione può essere faticoso e sconvolgente se vengono discusse esperienze psicologiche sensibili. Esiste anche un'associazione tra antipsicotici atipici, incluso risperidone, e iperglicemia, che richiede un certo monitoraggio degli zuccheri nel sangue durante il trattamento. Non è richiesto alcun tempo di degenza ospedaliera.

Riduzione al minimo dei rischi - Per ridurre al minimo il disagio derivante dai prelievi di sangue, l'analisi del sangue dello studio verrà aggiunta ai prelievi di sangue obbligatori a cui sono sottoposti i soggetti perché ricevono clozapina. I segni vitali saranno monitorati al basale e ogni due settimane. Gli effetti collaterali saranno monitorati al basale e ogni due settimane. La valutazione sistematica per gli eventi emergenti dal trattamento (SAFTEE) sarà lo strumento principale utilizzato per rilevare gli effetti collaterali. Il SAFTEE verrà utilizzato per tabulare gli effetti collaterali per il riepilogo IRB annuale. Gli eventi avversi gravi, così come gli eventi avversi, saranno esaminati dal PI e segnalati all'IRB secondo la politica istituzionale. I PI del nostro gruppo si incontrano settimanalmente per rivedere i protocolli di studio e gli eventi di studio.

La glicemia a digiuno verrà misurata durante lo screening, la settimana 4 e le visite della settimana 8. Questo viene fatto per monitorare i soggetti per il peggioramento del controllo del glucosio. Questa è una possibile preoccupazione dovuta all'associazione tra antipsicotici atipici, incluso risperidone, e iperglicemia. Soggetti che hanno scoperto di avere il diabete o sviluppare il diabete durante lo studio o che hanno un peggioramento del controllo del glucosio (scarso controllo del glucosio come giudicato da diabete di nuova insorgenza o intolleranza al glucosio di nuova insorgenza). sarà interrotto e indirizzato al proprio medico di base (PCP) per ulteriori accertamenti e trattamenti. Nei pazienti con diabete conclamato, le sei settimane di trattamento attivo non saranno sufficienti per giudicare in modo significativo se il controllo del diabete è più difficile del solito (i parametri tipici del controllo del glucosio come l'emoglobina A1C sono un riflesso del controllo del glucosio a lungo termine, cioè diversi mesi). Seguiremo clinicamente quei pazienti in collaborazione con il PCP per decidere se i pazienti possono rimanere nella sperimentazione. Questo ulteriore esame del sangue non comporterà ulteriori prelievi di sangue, ma sarà semplicemente aggiunto alla routine del soggetto e al monitoraggio bisettimanale obbligatorio della conta dei globuli bianchi.

I pazienti verranno ritirati dallo studio se diventano suicidi o si deteriorano psichiatricamente. Questo sarà valutato ogni 2 settimane utilizzando la PANSS e la Calgary Depression Scale for Schizophrenia (CDSS): il deterioramento clinico sarà definito come un aumento del 20% dei punteggi PANSS totali e il suicidio sarà definito come una valutazione di "lieve" (pensieri frequenti di stare meglio morti, o pensieri occasionali di suicidio) sul CDSS. I soggetti che presentano sintomi di peggioramento della discinesia tardiva (TD) verranno interrotti e indirizzati al proprio psichiatra per ulteriori accertamenti e trattamenti (TD in peggioramento come giudicato dall'aumento del 20% nella scala del movimento involontario anormale (AIMS)).