Risperidon-Augmentation bei Patienten mit Schizophrenie

Spezifische Ziele - Wir schlagen eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie vor, um die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Zugabe von Risperidon bei Patienten mit stabiler, aber nur teilweise remittierter Schizophrenie, die unter Clozapin gehalten wird, zu untersuchen. Wir rechnen mit der Aufnahme von insgesamt 40 Probanden über einen Zeitraum von zwei Jahren an der Freedom Trail Clinic und angegliederten Standorten in Boston, Massachusetts. Unser primäres Ergebnismaß wird die Veränderung der Gesamtpunktzahl auf der Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) sein. Sekundäre Hypothesen sind (1), dass die Clozapin-Risperidon-Kombination gut vertragen wird, (2) dass die Clozapin-Spiegel durch Risperidon nicht beeinflusst werden und (3) dass die Prolaktinerhöhung als Surrogatmarker für eine ausreichende D2-Blockade zur Vorhersage des Ansprechens geeignet ist.

Hintergrund - Trotz einer neuen Generation von Antipsychotika erreichen viele Patienten mit Schizophrenie nur eine partielle syndromale Remission. Um die symptomatischen und funktionellen Ergebnisse zu verbessern, ist es zur gängigen Praxis geworden, antipsychotische Medikamente zu kombinieren. Da diese Strategie weitgehend unbewiesen und teuer ist, sind empirische Untersuchungen dringend erforderlich. Unsere Gruppe hat in einer offenen Studie festgestellt, dass die Zugabe von Risperidon zu Clozapin gut vertragen wurde und zu einer Verbesserung der Psychopathologie führte. Zusätzliche Unterstützung für die Erhöhung der D2-Blockade bei Clozapin-Partial-Respondern kommt aus zwei kleinen Studien mit Sulpirid und Pimozid. Wir gehen davon aus, dass es eine Untergruppe von Patienten gibt, die von einer zusätzlichen D2-Blockade profitieren könnten, die über das hinausgeht, was Clozapin allein bewirkt.

Methoden - Die vorgeschlagene Studie wird placebokontrolliert, randomisiert und doppelblind sein und 8 Wochen dauern. Wir erwarten insgesamt 40 Probanden einzuschreiben. Probanden kommen in Frage, wenn bei ihnen Schizophrenie diagnostiziert und sie mit Clozapin behandelt werden. Darüber hinaus müssen sie Restsymptome von Schizophrenie aufweisen, da wir an einer Verbesserung der Restpsychopathologie interessiert sind. Personen mit Demenz oder geistiger Behinderung sowie schwangere Frauen werden ausgeschlossen. Nach einer 2-wöchigen Einführungsphase mit Placebo, um eine stabile Psychopathologie sicherzustellen und das Ansprechen auf Placebo zu minimieren, werden die Probanden nach dem Zufallsprinzip zugewiesen, um 6 Wochen lang entweder Risperidon (20 Probanden) oder ein passendes Placebo (20 Probanden) zusätzlich zu ihrer üblichen antipsychotischen Medikation zu erhalten , Clozapin. Insgesamt gibt es 5 Studienbesuche alle 2 Wochen plus den ersten Screening-Besuch. Bei jedem Besuch werden die Probanden mit standardmäßigen psychiatrischen Bewertungsskalen für Psychopathologie und Nebenwirkungen bewertet. Darüber hinaus werden wir die Serumspiegel der verwendeten Medikamente Clozapin und Risperidon messen.

Die Nüchternglukose wird beim Screening, in Woche 4 und Woche 8 gemessen. Dies wird durchgeführt, um die Probanden auf eine Verschlechterung der Glukosekontrolle zu überwachen. Dies ist aufgrund des Zusammenhangs zwischen atypischen Antipsychotika, einschließlich Risperidon, und Hyperglykämie ein mögliches Problem. Probanden, bei denen festgestellt wird, dass sie entweder Diabetes haben oder während der Studie Diabetes entwickeln, oder bei denen sich die Glukosekontrolle verschlechtert, wenn sie Diabetiker sind, werden abgesetzt und zur weiteren Abklärung und Behandlung an ihren PCP überwiesen. Dieser zusätzliche Bluttest führt nicht zu zusätzlichen Blutentnahmen, sondern wird einfach zur routinemäßigen und vorgeschriebenen zweiwöchentlichen WBC-Überwachung des Patienten hinzugefügt.

Der Endpunkt der Studie wird eine Verbesserung um 20 % auf unserer primären Bewertungsskala für Psychopathologie, der Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), sein. In dieser Studie wird keine Verschlechterung der Psychopathologie erwartet, da die Probanden weiterhin das primäre Antipsychotikum Clozapin erhalten.

Vorteile - Die Teilnahme an dieser Studie hat keine eindeutigen Vorteile. Die Probanden erhalten eine gründliche psychiatrische Untersuchung, eine Überprüfung ihrer pharmakologischen Behandlung und eine körperliche Untersuchung mit einigen grundlegenden Laborstudien. Die Ergebnisse der Erstbeurteilung werden dem behandelnden Psychiater mitgeteilt. Die Probanden erhalten eine Schutzgebühr von 20 USD pro Studienbesuch (insgesamt sind 5 Studienbesuche geplant).

Die vorgeschlagene Studie hat direkte klinische Anwendungen und ist von theoretischem Interesse. Es liegen nur wenige Daten aus kontrollierten Studien vor, die Ärzte anleiten sollen, wenn Patienten unter Clozapin symptomatisch bleiben. Aus konzeptioneller Sicht wird die Studie den Wert einer zusätzlichen D2-Blockade für das Ansprechen auf die Behandlung klären.

Risiken und Beschwerden – Risperidon ist von der FDA für die Behandlung von Schizophrenie zugelassen. Die Dosis von 4 mg liegt am unteren Ende der Dosierungsempfehlungen und wird in der Regel gut vertragen. Mögliche Nebenwirkungen sind Sedierung, extrapyramidale Symptome, Akathisie, Hyperprolaktinämie oder orthostatische Hypotonie. Tardive Dyskinesie ist eine langfristige Nebenwirkung und wäre in einer 6-wöchigen Studie nicht zu erwarten. Eine bestehende tardive Dyskinesie könnte sich jedoch verschlechtern.

Die Blutentnahme ist mit vorübergehenden Beschwerden verbunden und kann zu einem Hämatom an der Stelle führen. Mit Hilfe von Bewertungsskalen zu klinischen Symptomen befragt zu werden, kann ermüdend und aufwühlend sein, wenn sensible psychische Erfahrungen besprochen werden. Es besteht auch ein Zusammenhang zwischen atypischen Antipsychotika, einschließlich Risperidon, und Hyperglykämie, was eine gewisse Überwachung des Blutzuckers während der Behandlung erfordert. Es ist keine stationäre Krankenhauszeit erforderlich.

Minimierung von Risiken – Um Beschwerden durch Blutentnahmen zu minimieren, wird die Blutuntersuchung der Studie zu den obligatorischen Blutentnahmen hinzugefügt, denen sich die Probanden unterziehen, weil sie Clozapin erhalten. Die Vitalfunktionen werden zu Studienbeginn und alle zwei Wochen überwacht. Nebenwirkungen werden zu Studienbeginn und alle zwei Wochen überwacht. Das Systematic Assessment for Treatment Emergent Events (SAFEE) wird das primäre Instrument zur Erkennung von Nebenwirkungen sein. Der SAFTEE wird verwendet, um Nebenwirkungen für die jährliche IRB-Zusammenfassung tabellarisch aufzulisten. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sowie unerwünschte Ereignisse werden vom PI überprüft und dem IRB gemäß den Richtlinien der Institution gemeldet. Die PIs in unserer Gruppe treffen sich wöchentlich, um Studienprotokolle und Studienereignisse zu besprechen.

Die Nüchternglukose wird beim Screening, in Woche 4 und Woche 8 gemessen. Dies wird durchgeführt, um die Probanden auf eine Verschlechterung der Glukosekontrolle zu überwachen. Dies ist aufgrund des Zusammenhangs zwischen atypischen Antipsychotika, einschließlich Risperidon, und Hyperglykämie ein mögliches Problem. Probanden, bei denen festgestellt wird, dass sie entweder Diabetes haben oder während der Studie Diabetes entwickeln oder die eine Verschlechterung der Glukosekontrolle haben (schlechte Glukosekontrolle, beurteilt anhand von neu aufgetretenem Diabetes oder neu aufgetretener Glukoseintoleranz). werden abgesetzt und zur weiteren Abklärung und Behandlung an ihren Hausarzt (PCP) überwiesen. Bei Patienten mit etabliertem Diabetes sind die sechs Wochen der aktiven Behandlung nicht lang genug, um aussagekräftig zu beurteilen, ob die Diabeteskontrolle schwieriger als gewöhnlich ist (typische Parameter der Glukosekontrolle wie Hämoglobin A1C spiegeln die langfristige Glukosekontrolle wider, d.h. mehrere Monate). Wir werden diese Patienten in Zusammenarbeit mit dem PCP klinisch verfolgen, um zu entscheiden, ob Patienten in der Studie bleiben können. Dieser zusätzliche Bluttest führt nicht zu zusätzlichen Blutentnahmen, sondern wird einfach zur routinemäßigen und vorgeschriebenen zweiwöchentlichen Überwachung der Leukozytenzahl des Patienten hinzugefügt.

Patienten werden aus der Studie genommen, wenn sie suizidgefährdet werden oder sich psychiatrisch verschlechtern. Dies wird alle 2 Wochen unter Verwendung der PANSS- und Calgary-Depressionsskala für Schizophrenie (CDSS) bewertet: Eine klinische Verschlechterung wird als 20 % Anstieg der PANSS-Gesamtwerte definiert, und Suizidalität wird als „mild“ (häufige Gedanken) definiert dass es besser wäre, tot zu sein, oder gelegentliche Selbstmordgedanken) auf dem CDSS. Patienten mit sich verschlechternden Symptomen einer tardiven Dyskinesie (TD) werden abgesetzt und zur weiteren Abklärung und Behandlung an ihren Psychiater überwiesen (Verschlechterung der TD, beurteilt anhand einer 20%igen Zunahme der Skala für abnorme unwillkürliche Bewegungen (AIMS)).