Augmentation de la rispéridone chez les patients atteints de schizophrénie

Objectifs spécifiques - Nous proposons un essai en double aveugle contrôlé par placebo pour étudier l'efficacité et la tolérabilité de l'ajout de rispéridone chez des patients schizophrènes stables mais seulement partiellement rémissions maintenus sous clozapine. Nous prévoyons d'inscrire un total de 40 sujets sur une période de deux ans à la Freedom Trail Clinic et aux sites affiliés à Boston, Massachusetts. Notre principale mesure de résultat sera le changement du score total sur l'échelle des syndromes positifs et négatifs (PANSS). Les hypothèses secondaires sont (1) que l'association clozapine-rispéridone est bien tolérée, (2) que les taux de clozapine ne seront pas influencés par la rispéridone et (3) que l'élévation de la prolactine convient comme marqueur de substitution d'un blocage D2 suffisant pour prédire la réponse.

Contexte - Malgré une nouvelle génération d'antipsychotiques, de nombreux patients atteints de schizophrénie n'obtiennent qu'une rémission syndromique partielle. Dans un effort pour améliorer les résultats symptomatiques et fonctionnels, il est devenu courant de combiner des médicaments antipsychotiques. Étant donné que cette stratégie est en grande partie non prouvée et coûteuse, des essais empiriques sont nécessaires de toute urgence. Notre groupe a découvert dans un essai ouvert que l'ajout de rispéridone à la clozapine était bien toléré et entraînait une amélioration de la psychopathologie. Un soutien supplémentaire pour augmenter le blocage de D2 chez les répondeurs partiels à la clozapine provient de deux petites études utilisant le sulpiride et le pimozide. Nous émettons l'hypothèse qu'il existe un sous-groupe de patients qui pourraient bénéficier d'un blocage D2 supplémentaire au-delà de ce que la clozapine seule accomplit.

Méthodes - L'essai proposé sera contrôlé par placebo, randomisé et en double aveugle, et durera 8 semaines. Nous prévoyons d'inscrire 40 sujets au total. Les sujets seront éligibles s'ils reçoivent un diagnostic de schizophrénie et sont traités avec de la clozapine. De plus, ils doivent présenter des symptômes résiduels de schizophrénie car nous nous intéressons à l'amélioration de la psychopathologie résiduelle. Les sujets atteints de démence ou de retard mental ainsi que les femmes enceintes seront exclus. Après une période d'initiation au placebo de 2 semaines pour assurer une psychopathologie stable et minimiser la réponse au placebo, les sujets seront répartis au hasard pour recevoir 6 semaines de rispéridone (20 sujets) ou un placebo correspondant (20 sujets) ajouté à leur médicament antipsychotique habituel. , clozapine. Dans l'ensemble, il y a 5 visites d'étude toutes les 2 semaines plus la visite de dépistage initiale. À chaque visite, les sujets seront évalués avec des échelles d'évaluation psychiatriques standard de la psychopathologie et des effets secondaires. De plus, nous mesurerons les taux sériques des médicaments utilisés, la clozapine et la rispéridone.

La glycémie à jeun sera mesurée lors du dépistage, des visites de la semaine 4 et de la semaine 8. Ceci est fait pour surveiller les sujets pour une aggravation du contrôle de la glycémie. Il s'agit d'une préoccupation possible en raison de l'association entre les antipsychotiques atypiques, y compris la rispéridone, et l'hyperglycémie. Les sujets dont on découvre qu'ils souffrent de diabète ou développent un diabète au cours de l'étude, ou dont le contrôle de la glycémie se détériore s'ils sont diabétiques, seront interrompus et référés à leur PCP pour un bilan et un traitement supplémentaires. Ce test sanguin supplémentaire n'entraînera pas de prises de sang supplémentaires, mais sera simplement ajouté à la surveillance bihebdomadaire de routine et obligatoire des globules blancs du sujet.

Le critère d'évaluation de l'étude sera une amélioration de 20 % sur notre échelle d'évaluation primaire de la psychopathologie, l'échelle des syndromes positifs et négatifs (PANSS). Aucune aggravation de la psychopathologie n'est attendue dans cet essai car les sujets sont maintenus sous antipsychotique primaire, la clozapine.

Avantages - Il n'y a aucun avantage défini à participer à cet essai. Les sujets recevront une évaluation psychiatrique approfondie, un examen de leur traitement pharmacologique et un examen physique avec des études de laboratoire de base. Les résultats de l'évaluation initiale seront communiqués au psychiatre traitant. Les sujets recevront des frais nominaux de 20 $ par visite d'étude (5 visites d'étude sont prévues au total).

L'étude proposée a des applications cliniques directes et présente un intérêt théorique. Peu de données issues d'essais contrôlés sont disponibles pour guider les cliniciens lorsque les patients restent symptomatiques sous clozapine. D'un point de vue conceptuel, l'étude clarifiera la valeur du blocage D2 supplémentaire pour la réponse au traitement.

Risques et inconforts - La rispéridone est approuvée par la FDA pour le traitement de la schizophrénie. La dose de 4 mg se situe à l'extrémité inférieure des recommandations posologiques et est généralement bien tolérée. Les effets secondaires possibles sont la sédation, les symptômes extrapyramidaux, l'akathisie, l'hyperprolactinémie ou l'hypotension orthostatique. La dyskinésie tardive est un effet secondaire à long terme et ne serait pas attendue dans un essai de 6 semaines. Cependant, la dyskinésie tardive existante pourrait s'aggraver.

La prise de sang entraîne une gêne transitoire et peut entraîner un hématome sur le site. Être interrogé pour des symptômes cliniques à l'aide d'échelles d'évaluation peut être fatigant et bouleversant si des expériences psychologiques sensibles sont discutées. Il existe également une association entre les antipsychotiques atypiques, y compris la rispéridone, et l'hyperglycémie, nécessitant une certaine surveillance de la glycémie pendant le traitement. Aucun temps d'hospitalisation n'est requis.

Minimisation des risques - Pour minimiser l'inconfort lié aux prélèvements sanguins, les analyses sanguines de l'étude seront ajoutées aux prélèvements sanguins obligatoires que les sujets subissent parce qu'ils reçoivent de la clozapine. Les signes vitaux seront surveillés au départ et toutes les deux semaines. Les effets secondaires seront surveillés au départ et toutes les deux semaines. L'évaluation systématique des événements liés au traitement (SAFTEE) sera le principal instrument utilisé pour détecter les effets secondaires. Le SAFTEE sera utilisé pour compiler les effets secondaires pour le résumé annuel de l'IRB. Les événements indésirables graves, ainsi que les événements indésirables, seront examinés par le PI et signalés à la CISR conformément à la politique de l'établissement. Les IP de notre groupe se réunissent chaque semaine pour passer en revue les protocoles d'étude et les événements d'étude.

La glycémie à jeun sera mesurée lors du dépistage, des visites de la semaine 4 et de la semaine 8. Ceci est fait pour surveiller les sujets pour une aggravation du contrôle de la glycémie. Il s'agit d'une préoccupation possible en raison de l'association entre les antipsychotiques atypiques, y compris la rispéridone, et l'hyperglycémie. Les sujets dont on découvre qu'ils sont diabétiques ou développent un diabète au cours de l'étude ou dont le contrôle de la glycémie se détériore (mauvais contrôle de la glycémie à en juger par un diabète d'apparition récente ou une intolérance au glucose d'apparition récente). seront interrompus et référés à leur médecin de soins primaires (PCP) pour un bilan et un traitement plus approfondis. Chez les patients atteints de diabète établi, les six semaines de traitement actif ne seront pas assez longues pour juger de manière significative si le contrôle du diabète est plus difficile que d'habitude (les paramètres typiques du contrôle de la glycémie tels que l'hémoglobine A1C sont le reflet d'un contrôle à long terme de la glycémie, c'est-à-dire plusieurs mois). Nous suivrons ces patients cliniquement en coopération avec le PCP pour décider si les patients peuvent rester dans l'essai. Ce test sanguin supplémentaire n'entraînera pas de prélèvements sanguins supplémentaires, mais sera simplement ajouté à la surveillance de routine et obligatoire du nombre de globules blancs bihebdomadaire du sujet.

Les patients seront retirés de l'étude s'ils deviennent suicidaires ou se détériorent sur le plan psychiatrique. Cela sera évalué toutes les 2 semaines à l'aide du PANSS et de l'échelle de dépression de Calgary pour la schizophrénie (CDSS) : la détérioration clinique sera définie comme une augmentation de 20 % des scores totaux du PANSS, et la suicidalité sera définie comme une cote « légère » (pensées fréquentes d'être mieux mort, ou des pensées suicidaires occasionnelles) sur le CDSS. Les sujets qui présentent une aggravation des symptômes de la dyskinésie tardive (TD) seront interrompus et référés à leur psychiatre pour un bilan et un traitement supplémentaires (aggravation de la TD jugée par une augmentation de 20 % de l'échelle des mouvements involontaires anormaux (AIMS)).