Аугментация рисперидоном у пациентов с шизофренией

Конкретные цели. Мы предлагаем провести двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для изучения эффективности и переносимости добавления рисперидона пациентам со стабильной, но частично ремиссированной шизофренией, получающих клозапин. Мы планируем зарегистрировать в общей сложности 40 пациентов в течение двух лет в клинике Freedom Trail и дочерних центрах в Бостоне, штат Массачусетс. Нашей основной мерой результата будет изменение общего балла по шкале положительных и отрицательных синдромов (PANSS). Вторичные гипотезы заключаются в том, что (1) комбинация клозапин-рисперидон хорошо переносится, (2) рисперидон не влияет на уровни клозапина и (3) что повышение пролактина подходит в качестве суррогатного маркера достаточной D2-блокады для прогнозирования ответа.

Предпосылки. Несмотря на новое поколение нейролептиков, многие больные шизофренией достигают лишь частичной синдромальной ремиссии. В попытке улучшить симптоматические и функциональные исходы стало обычной практикой комбинировать антипсихотические препараты. Поскольку эта стратегия в значительной степени непроверенная и дорогостоящая, срочно необходимы эмпирические испытания. Наша группа в открытом исследовании обнаружила, что добавление рисперидона к клозапину хорошо переносилось и приводило к улучшению психопатологических состояний. Дополнительным подтверждением усиления D2-блокады у пациентов с частичным ответом на клозапин являются два небольших исследования с использованием сульпирида и пимозида. Мы предполагаем, что существует подгруппа пациентов, которым может помочь дополнительная блокада D2 помимо того, что достигается только клозапином.

Методы. Предлагаемое исследование будет плацебо-контролируемым, рандомизированным и двойным слепым и продлится 8 недель. Всего мы рассчитываем набрать 40 предметов. Субъекты будут иметь право на участие, если у них диагностирована шизофрения и они получают клозапин. Кроме того, у них должны быть остаточные симптомы шизофрении, так как нас интересует улучшение резидуальной психопатологии. Субъекты с деменцией или умственной отсталостью, а также беременные женщины будут исключены. После 2-недельного начального периода приема плацебо для обеспечения стабильной психопатологии и минимизации плацебо-ответа субъекты будут случайным образом распределены для получения 6-недельного курса либо рисперидона (20 субъектов), либо соответствующего плацебо (20 субъектов), добавленного к их обычному антипсихотическому лекарству. , клозапин. Всего каждые 2 недели проводится 5 учебных посещений плюс первоначальный скрининговый визит. При каждом посещении субъекты будут оцениваться по стандартным психиатрическим рейтинговым шкалам психопатологии и побочных эффектов. Кроме того, мы будем измерять уровни в сыворотке используемых лекарств, клозапина и рисперидона.

Уровень глюкозы натощак будет измеряться при скрининге, посещениях на 4-й и 8-й неделе. Это делается для наблюдения за субъектами на предмет ухудшения контроля уровня глюкозы. Это возможное беспокойство из-за связи между атипичными нейролептиками, включая рисперидон, и гипергликемией. Субъекты, у которых во время исследования обнаруживается диабет или развивается диабет, или у которых ухудшается контроль уровня глюкозы в случае диабета, будут прекращены и направлены к своему основному лечащему врачу для дальнейшего обследования и лечения. Этот дополнительный анализ крови не приведет к дополнительным заборам крови, а будет просто добавлен к рутинной процедуре субъекта и обязательному мониторингу лейкоцитов раз в две недели.

Конечной точкой исследования будет улучшение на 20% по нашей первичной оценочной шкале психопатологии, Шкале позитивного и негативного синдрома (PANSS). В этом испытании не ожидается ухудшения психопатологического состояния, поскольку испытуемые продолжают получать основной антипсихотический препарат клозапин.

Преимущества. Участие в этом испытании не дает определенных преимуществ. Субъекты получат тщательную психиатрическую оценку, обзор их фармакологического лечения и медицинский осмотр с некоторыми базовыми лабораторными исследованиями. Результаты первичной оценки будут сообщены лечащему психиатру. Субъекты получат номинальную плату в размере 20 долларов США за учебный визит (всего запланировано 5 учебных визитов).

Предлагаемое исследование имеет прямое клиническое применение и представляет теоретический интерес. Доступно мало данных из контролируемых исследований, которые могли бы помочь клиницистам, когда у пациентов сохраняются симптомы на фоне приема клозапина. С концептуальной точки зрения исследование прояснит значение дополнительной блокады D2 для ответа на лечение.

Риски и неудобства. Рисперидон одобрен FDA для лечения шизофрении. Доза 4 мг находится на нижней границе рекомендаций по дозированию и обычно хорошо переносится. Возможными побочными эффектами являются седативный эффект, экстрапирамидные симптомы, акатизия, гиперпролактинемия или ортостатическая гипотензия. Поздняя дискинезия является долгосрочным побочным эффектом и не ожидается при 6-недельном испытании. Однако существующая поздняя дискинезия может ухудшиться.

Забор крови влечет за собой временный дискомфорт и может привести к гематоме на месте. Интервьюирование клинических симптомов с помощью оценочных шкал может быть утомительным и расстраивающим, если речь идет о чувствительном психологическом опыте. Также существует связь между атипичными нейролептиками, включая рисперидон, и гипергликемией, что требует определенного контроля уровня сахара в крови во время лечения. Стационарное пребывание в стационаре не требуется.

Минимизация рисков. Чтобы свести к минимуму дискомфорт от забора крови, исследование крови будет добавлено к обязательным заборам крови, которые проходят субъекты, поскольку они получают клозапин. Показатели жизнедеятельности будут контролироваться на исходном уровне и каждые две недели. Побочные эффекты будут отслеживаться на исходном уровне и каждые две недели. Систематическая оценка событий, возникающих при лечении (SAFTEE), будет основным инструментом, используемым для выявления побочных эффектов. SAFTEE будет использоваться для сведения побочных эффектов в годовую сводку IRB. Серьезные нежелательные явления, а также нежелательные явления будут рассматриваться PI и сообщаться в IRB в соответствии с институциональной политикой. PI в нашей группе встречаются еженедельно для рассмотрения протоколов исследования и учебных мероприятий.

Уровень глюкозы натощак будет измеряться при скрининге, посещениях на 4-й и 8-й неделе. Это делается для наблюдения за субъектами на предмет ухудшения контроля уровня глюкозы. Это возможное беспокойство из-за связи между атипичными нейролептиками, включая рисперидон, и гипергликемией. Субъекты, у которых был обнаружен диабет или развился диабет во время исследования, или у которых ухудшается контроль уровня глюкозы (плохой контроль уровня глюкозы, судя по впервые возникшему диабету или впервые возникшей непереносимости глюкозы). будут прекращены и направлены к своему основному лечащему врачу (PCP) для дальнейшего обследования и лечения. У пациентов с установленным диабетом шести недель активного лечения будет недостаточно, чтобы осмысленно судить о том, труднее ли контролировать диабет, чем обычно (типичные параметры контроля уровня глюкозы, такие как гемоглобин A1C, являются отражением долгосрочного контроля уровня глюкозы, т.е. месяцы). Мы будем наблюдать за этими пациентами клинически в сотрудничестве с PCP, чтобы решить, могут ли пациенты оставаться в исследовании. Этот дополнительный анализ крови не приведет к дополнительным заборам крови, а просто будет добавлен к распорядку дня испытуемого и обязательному мониторингу количества лейкоцитов раз в две недели.

Пациенты будут исключены из исследования, если у них возникнут суицидальные настроения или психическое ухудшение. Это будет оцениваться каждые 2 недели с использованием PANSS и Шкалы депрессии Калгари для шизофрении (CDSS): клиническое ухудшение будет определяться как 20%-ное увеличение общего количества баллов PANSS, а суицидальные наклонности будут определяться как «легкая» (частые мысли). о том, что лучше умереть, или о случайных мыслях о самоубийстве) в CDSS. Субъекты с ухудшением симптомов поздней дискинезии (TD) будут прекращены и направлены к своему психиатру для дальнейшего обследования и лечения (ухудшение TD оценивается по 20% увеличению шкалы аномальных непроизвольных движений (AIMS)).