Breath test per valutare la riserva metabolica epatica e prevedere lo scompenso epatico nei cirrotici

SFONDO:

1. Mortalità nei pazienti con malattia epatica cronica e cirrosi:

   La malattia epatica cronica è la nona causa di morte più comune negli Stati Uniti. Sfortunatamente, si prevede che la mortalità secondaria alla malattia epatica cronica, alla cirrosi e alle sue complicanze aumenterà in futuro. Ciò è dovuto principalmente alla maturazione dell'epidemia del virus dell'epatite C (HCV), all'aumento del tasso di carcinoma epatocellulare (HCC) e alla crescente prevalenza della steatoepatite non alcolica (NASH).

   La mortalità nei pazienti con malattia epatica cronica è tipicamente limitata ai pazienti con cirrosi; e il rischio di mortalità in questi pazienti è stato a lungo valutato dal punteggio Child-Pugh-Turcotte (CTP). Più recentemente, il modello di malattia epatica allo stadio terminale (MELD) ha dimostrato di prevedere in modo più accurato la sopravvivenza a 30 giorni nei pazienti con cirrosi. Il punteggio MELD è ora utilizzato dalla United Network for Organ Sharing (UNOS) per dare la priorità ai pazienti in attesa di trapianto di fegato.

   In generale, il declino della funzionalità epatica e l'aumento dei punteggi CTP e/o MELD sono accelerati dalle complicanze della cirrosi; sanguinamento gastrointestinale da ipertensione portale (varicee e non), ascite, peritonite batterica spontanea (SBP), encefalopatia epatica (NE), sindrome epato-renale (tipi 1 e 2) e HCC. I pazienti sono considerati affetti da cirrosi stabile quando hanno una funzione epatica intatta e nessuna precedente complicanza della cirrosi. Tali pazienti hanno un punteggio CTP inferiore a 7; riflettente della cirrosi di classe A di Childs. Circa il 3-5% dei pazienti con cirrosi stabile di classe Child A svilupperà un peggioramento della funzionalità epatica e/o complicanze della cirrosi e scompenso su base annua. In molti pazienti lo sviluppo di queste complicanze, il deterioramento della funzionalità epatica globale e l'aumento della MELD è un processo lento e graduale che lascia tempo sufficiente per il successo del trapianto. Al contrario, circa un terzo dei pazienti con cirrosi sviluppa un rapido scompenso epatico, un precipitoso aumento della MELD e muore per complicazioni della cirrosi prima di poter prendere in considerazione o ricevere un trapianto di fegato. Questa osservazione spiega perché la mortalità pre-trapianto per i pazienti in lista d'attesa UNOS è in realtà maggiore nei pazienti con punteggi MELD bassi, non alti. Attualmente si ritiene che tali pazienti abbiano una capacità metabolica epatica marginale o una riserva epatica che li pone sia a rischio di sviluppare complicanze della cirrosi sia di rapido deterioramento quando si verificano complicanze.

2. Identificare i pazienti con riserva epatica marginale a rischio di complicanze e scompenso:

   I test per valutare la funzione metabolica epatica vengono condotti somministrando per via endovenosa o per via orale un composto con elevato rapporto di estrazione epatica e/o rapido metabolismo epatico. La velocità con cui il composto originario viene rimosso dal siero o un prodotto metabolico del composto originario appare nel sangue, nelle urine, nell'alito o nella saliva riflette la funzione metabolica epatica. Alcuni dei composti che sono stati utilizzati con successo per questo scopo includono colina, caffeina, galattosio, aminopirina, eritromicina, lidocaina e metionina e metacetina [N-(4-metossi-fenil) acetammide]. Precedenti studi che utilizzavano una batteria di test di funzionalità epatica hanno dimostrato che questi test sono correlati al peggioramento della fibrosi e della cirrosi. È stato dimostrato che il metabolismo epatico della lidocaina in monoetilglicinexilidide (MEGX) diminuisce con l'aumento della fibrosi epatica e con il peggioramento degli stadi della cirrosi, migliora con il trattamento efficace della malattia epatica di base e consente di prevedere con precisione quali pazienti con cirrosi stabile in attesa di trapianto di fegato erano a rischio di sviluppare un futuro scompenso epatico. Sfortunatamente, la somministrazione di lidocaina per eseguire questo test è associata a parestesie e potrebbe precipitare in aritmie cardiache. Pertanto, sebbene promettente come potenziale test di funzionalità epatica, l'uso della lidocaina per questo scopo è stato in gran parte abbandonato.

3. ID respiro:

Il test del respiro con substrati marcati con 13C fornisce un mezzo sicuro e non invasivo per misurare il metabolismo epatico. 13C è un isotopo stabile, non radioattivo che può essere incorporato in una posizione specifica all'interno di un substrato di prova in modo da essere rilasciato quando il composto viene metabolizzato dal fegato. I composti 13C utilizzati per questo scopo vengono somministrati per via orale, vengono rapidamente assorbiti, metabolizzati dal fegato e il 13C viene misurato nell'espirato entro 20-30 minuti. Il metabolismo epatico del composto viene valutato misurando il rapporto 13C/12C nell'espirato. La capacità di rilevare, differenziare e quantificare 13C e 12C nella CO2 espirata è stata notevolmente facilitata dal recente sviluppo del sistema di raccolta e dell'unità di analisi BreathID®. Questo dispositivo portatile rileva continuamente il respiro espirato per 13CO2 in tempo reale attraverso una cannula nasale indossata dal paziente. Il dispositivo Breath ID che utilizza un substrato di urea 13C è attualmente approvato dalla Food and Drug Administration per testare la presenza di infezione da H. Pylori. Il substrato marcato con 13C che è stato utilizzato con il dispositivo Breath ID per valutare la funzionalità epatica è la metacetina. Dati preliminari hanno dimostrato che il metabolismo della 13C-metacetina diminuisce con l'aumentare della fibrosi epatica nei pazienti con HCV cronico ed è parallelo al decorso clinico dei pazienti con insufficienza epatica acuta prima e dopo il trapianto di fegato.