Atemtest zur Beurteilung der hepatischen Stoffwechselreserve und zur Vorhersage einer hepatischen Dekompensation bei Zirrhotikern

HINTERGRUND:

1. Mortalität bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung und Zirrhose:

   Chronische Lebererkrankungen sind die neunthäufigste Todesursache in den Vereinigten Staaten. Leider wird erwartet, dass die Sterblichkeit infolge chronischer Lebererkrankungen, Zirrhose und ihrer Komplikationen in Zukunft zunehmen wird. Dies ist in erster Linie auf die Ausweitung der Hepatitis-C-Virus (HCV)-Epidemie, eine steigende Rate von hepatozellulären Karzinomen (HCC) und eine zunehmende Prävalenz von nicht-alkoholischer Steatohepatitis (NASH) zurückzuführen.

   Die Sterblichkeit bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung ist typischerweise auf Patienten mit Zirrhose beschränkt; und das Sterblichkeitsrisiko bei diesen Patienten wird seit langem anhand des Child-Pugh-Turcotte (CTP)-Scores bewertet. In jüngerer Zeit wurde gezeigt, dass das Model of End-Stage Liver Disease (MELD) das 30-Tage-Überleben bei Patienten mit Zirrhose genauer vorhersagt. Der MELD-Score wird jetzt vom United Network for Organ Sharing (UNOS) verwendet, um Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten, zu priorisieren.

   Im Allgemeinen werden eine nachlassende Leberfunktion und ein Anstieg der CTP- und/oder MELD-Scores durch die Komplikationen einer Zirrhose ausgelöst; Magen-Darm-Blutungen durch portale Hypertension (Varizen und Nicht-Varizen), Aszites, spontane bakterielle Peritonitis (SBP), hepatische Enzephalopathie (NE), hepato-renales Syndrom (Typ 1 und 2) und HCC. Patienten gelten als Patienten mit stabiler Zirrhose, wenn sie eine intakte Leberfunktion und keine früheren Komplikationen einer Zirrhose haben. Diese Patienten haben einen CTP-Score von weniger als 7; Reflektierend von Childs Zirrhose der Klasse A. Etwa 3-5 % der Patienten mit stabiler Zirrhose der Klasse A entwickeln eine Verschlechterung der Leberfunktion und/oder Komplikationen der Zirrhose und dekompensieren jährlich. Bei vielen Patienten ist die Entwicklung dieser Komplikationen, die Verschlechterung der globalen Leberfunktion und der Anstieg von MELD ein langsamer, allmählicher Prozess, der ausreichend Zeit für eine erfolgreiche Transplantation lässt. Im Gegensatz dazu entwickelt ungefähr ein Drittel der Patienten mit Zirrhose eine schnelle hepatische Dekompensation, einen steilen Anstieg der MELD und stirbt an Komplikationen der Zirrhose, bevor sie entweder für eine Lebertransplantation in Betracht gezogen werden oder eine Lebertransplantation erhalten. Diese Beobachtung erklärt, warum die Sterblichkeit vor der Transplantation bei Patienten auf der UNOS-Warteliste tatsächlich am höchsten bei Patienten mit niedrigen MELD- und nicht mit hohen MELD-Werten ist. Es wird derzeit angenommen, dass solche Patienten eine marginale hepatische Stoffwechselkapazität oder hepatische Reserve haben, was sie beide einem Risiko für die Entwicklung von Komplikationen der Zirrhose und für eine schnelle Verschlechterung beim Auftreten von Komplikationen aussetzt.

2. Identifizierung von Patienten mit marginaler Leberreserve mit Risiko für Komplikationen und Dekompensation:

   Tests zur Beurteilung der hepatischen Stoffwechselfunktion werden durchgeführt, indem entweder intravenös oder oral eine Verbindung mit einem hohen hepatischen Extraktionsverhältnis und/oder einem schnellen hepatischen Metabolismus verabreicht wird. Die Geschwindigkeit, mit der die Ausgangsverbindung aus dem Serum entfernt wird oder ein Stoffwechselprodukt der Ausgangsverbindung entweder im Blut, Urin, Atem oder Speichel erscheint, spiegelt die hepatische Stoffwechselfunktion wider. Einige der Verbindungen, die für diesen Zweck erfolgreich verwendet wurden, umfassen Cholin, Coffein, Galactose, Aminopyrin, Erythromycin, Lidocain und Methionin und Methacetin [N-(4-Methoxyphenyl)acetamid]. Frühere Studien mit einer Reihe von Leberfunktionstests haben gezeigt, dass diese Tests mit einer Verschlechterung der Fibrose und Zirrhose korrelieren. Es wurde gezeigt, dass der hepatische Metabolismus von Lidocain zu Monoethylglycinexylidid (MEGX) mit zunehmender Leberfibrose und mit sich verschlechternden Stadien der Zirrhose abnimmt, sich bei erfolgreicher Behandlung der zugrunde liegenden Lebererkrankung verbessert und genau vorhersagt, welche Patienten mit stabiler Zirrhose auf eine Lebertransplantation warten Risiko einer zukünftigen hepatischen Dekompensation. Leider ist die Verabreichung von Lidocain zur Durchführung dieses Tests mit Parästhesien verbunden und könnte Herzrhythmusstörungen auslösen. Obwohl es als potenzieller Leberfunktionstest vielversprechend ist, wurde die Verwendung von Lidocain für diesen Zweck daher weitgehend aufgegeben.

3. Atem-ID:

Atemtests mit 13C-markierten Substraten bieten ein sicheres, nicht-invasives Mittel zur Messung des Leberstoffwechsels. 13C ist ein stabiles, nicht radioaktives Isotop, das an einer bestimmten Stelle in einem Testsubstrat eingebaut werden kann, sodass es freigesetzt wird, wenn die Verbindung von der Leber metabolisiert wird. 13C-Verbindungen, die für diesen Zweck verwendet werden, werden oral verabreicht, schnell resorbiert, von der Leber metabolisiert und 13C wird in der ausgeatmeten Luft innerhalb von 20-30 Minuten gemessen. Der hepatische Metabolismus der Verbindung wird durch Messen des Verhältnisses von 13C/12C in der ausgeatmeten Luft bestimmt. Die Möglichkeit, 13C und 12C in ausgeatmetem CO2 zu erkennen, zu differenzieren und zu quantifizieren, wurde durch die jüngste Entwicklung des BreathID®-Sammelsystems und der Analyseeinheit erheblich erleichtert. Dieses tragbare Gerät misst die ausgeatmete Luft kontinuierlich in Echtzeit auf 13CO2 durch eine vom Patienten getragene Nasenkanüle. Das Breath ID-Gerät, das ein 13C-Harnstoff-Substrat verwendet, ist derzeit von der Food and Drug Administration zum Testen auf das Vorhandensein einer H. Pylori-Infektion zugelassen. Das 13C-markierte Substrat, das mit dem Breath ID-Gerät zur Beurteilung der Leberfunktion verwendet wurde, ist Methacetin. Vorläufige Daten haben gezeigt, dass der Metabolismus von 13C-Methacetin mit zunehmender Leberfibrose bei Patienten mit chronischem HCV abnimmt und dem klinischen Verlauf von Patienten mit akutem Leberversagen vor und nach einer Lebertransplantation entspricht.