Teste respiratório para avaliar a reserva metabólica hepática e prever a descompensação hepática em cirróticos

FUNDO:

1. Mortalidade em pacientes com doença hepática crônica e cirrose:

   A doença hepática crônica é a 9ª causa mais comum de morte nos Estados Unidos. Infelizmente, espera-se que a mortalidade secundária à doença hepática crônica, cirrose e suas complicações aumente no futuro. Isso se deve principalmente ao amadurecimento da epidemia do vírus da hepatite C (HCV), uma taxa crescente de carcinoma hepatocelular (HCC) e uma prevalência crescente de esteato-hepatite não alcoólica (NASH).

   A mortalidade em pacientes com doença hepática crônica é tipicamente restrita a pacientes com cirrose; e o risco de mortalidade nesses pacientes há muito é avaliado pelo escore Child-Pugh-Turcotte (CTP). Mais recentemente, o Modelo de Doença Hepática em Estágio Final (MELD) demonstrou prever com mais precisão a sobrevida de 30 dias em pacientes com cirrose. A pontuação MELD agora é utilizada pela United Network for Organ Sharing (UNOS) para priorizar pacientes que aguardam transplante de fígado.

   Em geral, o declínio da função hepática e um aumento nos escores de CTP e/ou MELD são precipitados pelas complicações da cirrose; hemorragia gastrointestinal por hipertensão portal (varizes e não varicosas), ascite, peritonite bacteriana espontânea (PBE), encefalopatia hepática (EN), síndrome hepato-renal (tipos 1 e 2) e CHC. Os pacientes são considerados com cirrose estável quando apresentam função hepática intacta e sem complicações prévias de cirrose. Esses pacientes têm uma pontuação CTP inferior a 7; reflexo da cirrose classe A de Childs. Aproximadamente 3-5% dos pacientes com cirrose Child classe A estável desenvolverão piora na função hepática e/ou complicações da cirrose e descompensarão anualmente. Em muitos pacientes, o desenvolvimento dessas complicações, a deterioração da função hepática global e o aumento do MELD é um processo lento e gradual que permite tempo suficiente para o sucesso do transplante. Em contraste, aproximadamente um terço dos pacientes com cirrose desenvolvem descompensação hepática rápida, um aumento vertiginoso no MELD e morrem de complicações da cirrose antes que possam ser considerados ou receber um transplante de fígado. Essa observação explica por que a mortalidade pré-transplante para pacientes na lista de espera da UNOS é realmente maior em pacientes com baixo MELD, e não alto escore de MELD. Atualmente, acredita-se que esses pacientes tenham capacidade metabólica hepática marginal ou reserva hepática, o que os coloca em risco de desenvolver complicações de cirrose e de deterioração rápida quando ocorrem complicações.

2. Identificando pacientes com reserva hepática marginal em risco de complicações e descompensação:

   Os testes para avaliar a função metabólica hepática são conduzidos por administração intravenosa ou oral de um composto com alta taxa de extração hepática e/ou rápido metabolismo hepático. A taxa na qual o composto original é removido do soro ou um produto metabólico do composto original aparece no sangue, urina, respiração ou saliva reflete a função metabólica hepática. Alguns dos compostos que têm sido utilizados com sucesso para este fim incluem colina, cafeína, galactose, aminopirina, eritromicina, lidocaína e metionina e Metacetina [N-(4-Metoxi-fenil)acetamida]. Estudos anteriores utilizando uma bateria de testes de função hepática demonstraram que esses testes se correlacionam com o agravamento da fibrose e da cirrose. O metabolismo hepático da lidocaína para monoetilglicinexilidida (MEGX) demonstrou diminuir com o aumento da fibrose hepática e com o agravamento dos estágios da cirrose, melhorar com o tratamento bem-sucedido da doença hepática subjacente e prever com precisão quais pacientes com cirrose estável aguardando transplante de fígado estavam em risco de desenvolver futura descompensação hepática. Infelizmente, a administração de lidocaína para realizar este teste está associada a parestesias e pode precipitar arritmias cardíacas. Assim, embora promissor como potencial teste de função hepática, o uso de lidocaína para esse fim foi largamente abandonado.

3. ID da respiração:

O teste respiratório com substratos marcados com 13C fornece um meio seguro e não invasivo para medir o metabolismo hepático. 13C é um isótopo não radioativo estável que pode ser incorporado em um local específico dentro de um substrato de teste para que seja liberado quando o composto for metabolizado pelo fígado. Os compostos de 13C utilizados para este fim são administrados por via oral, rapidamente absorvidos, metabolizados pelo fígado e o 13C é medido na respiração exalada em 20-30 minutos. O metabolismo hepático do composto é avaliado medindo a proporção de 13C/12C na respiração exalada. A capacidade de detectar, diferenciar e quantificar 13C e 12C no CO2 exalado foi muito facilitada pelo desenvolvimento recente do sistema de coleta e unidade analisadora BreathID®. Este dispositivo portátil detecta continuamente a respiração exalada para 13CO2 em tempo real através de uma cânula nasal usada pelo paciente. O dispositivo Breath ID que utiliza um substrato de ureia 13C é atualmente aprovado pela Food and Drug Administration para testar a presença de infecção por H. Pylori. O substrato marcado com 13C que tem sido utilizado com o dispositivo Breath ID para avaliar a função hepática é a metacetina. Dados preliminares demonstraram que o metabolismo da 13C-metacetina declina com o aumento da fibrose hepática em pacientes com HCV crônico e acompanha o curso clínico de pacientes com insuficiência hepática aguda antes e após o transplante de fígado.