Esame dell'ipogonadismo ipogonadotropo idiopatico (IHH) e della sindrome di Kallmann (KS)

Gli obiettivi specifici di questo studio sono:

• Identificare uomini e donne con ipogonadismo ipogonadotropo e definire lo spettro delle anomalie nella secrezione di GnRH in questi pazienti.
• Studiare la fisiologia e il controllo del sistema riproduttivo nel maschio e nella femmina umani.
• Per determinare la relazione tra metabolismo del glucosio e livelli di testosterone negli uomini con ipogonadismo ipogonadotropo.
• Caratterizzare il fenotipo neuroendocrino e metabolico dei partecipanti con IHH e utilizzare queste informazioni per effettuare correlazioni genotipo-fenotipo.

Nonostante la variabilità nei fattori scatenanti, nei tempi e nel ritmo della maturità sessuale tra le specie, tutte le specie utilizzano il percorso finale della secrezione ipotalamica di GnRH per avviare e mantenere l'asse riproduttivo. Pertanto, il GnRH è necessario per la competenza riproduttiva nell'essere umano. Gli studi classici di Knobil e dei suoi colleghi negli anni '70 hanno chiaramente dimostrato che il rilascio pulsatile di GnRH dall'ipotalamo è un prerequisito per la funzione fisiologica dei gonadotropi, con una stimolazione continua che determina una diminuzione paradossale della reattività dei gonadotropi.

L'assenza, la diminuzione della frequenza o la diminuzione dell'ampiezza del rilascio pulsatile di GnRH determinano la sindrome clinica dell'ipogonadismo ipogonadotropo (HH). La secrezione carente di GnRH può verificarsi isolatamente (ipogonadismo ipogonadotropo idiopatico [IHH]), in associazione con anosmia (sindrome di Kallmann [KS]) o come risultato di una varietà di lesioni strutturali e funzionali dell'asse ipotalamo-ipofisario. L'espressione fenotipica della carenza di GnRH nell'uomo dimostra una notevole eterogeneità, suggerendo che i pazienti con IHH e KS possono rappresentare parte di uno spettro di carenza isolata di GnRH invece di rappresentare sottoinsiemi diagnostici discreti.

Definire la fisiologia del GnRH è fondamentale per comprendere l'eterogeneità clinica del deficit isolato di GnRH. Questo protocollo utilizzerà il modello di malattia di HH per aumentare la nostra comprensione della fisiologia della secrezione di GnRH. L'esame delle caratteristiche basali dei pazienti con deficit isolato di GnRH consente di determinare i normali requisiti per la secrezione endogena di GnRH nell'uomo.

Recenti studi hanno rivelato un'associazione tra iperinsulinemia e bassi livelli di testosterone negli uomini. Questo risultato è stato dimostrato in condizioni fisiologiche normali così come in stati di resistenza all'insulina. Tuttavia, la natura causale e la direzionalità di questa relazione non sono ancora state comprese. Nello specifico, livelli di testosterone più bassi causano insulino-resistenza con conseguente iperinsulinemia o viceversa? Poiché l'insulino-resistenza è un importante fattore di rischio per le malattie cardiovascolari e per il diabete di tipo 2, è importante indagare su questa relazione per le implicazioni che potrebbe avere per la prevenzione e gli interventi terapeutici per questi disturbi.