Studio sulla sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica/farmacodinamica del KW-2449 nella leucemia mieloide acuta (LMA) (numero di protocollo: 2449-US-002)

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi istologicamente confermata di AML (esclusa leucemia promielocitica acuta) che ha avuto una recidiva o non ha risposto a una precedente chemioterapia.

   Fase 2: solo i soggetti con la mutazione FLT3/ITD saranno arruolati nella Fase 2.

2. Punteggio della scala dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)17 pari a 0, 1 o 2 (fare riferimento all'Appendice 1);
3. Maschio o femmina, di almeno 18 anni di età;
4. Consenso informato scritto firmato;
5. Creatinina sierica ≤ 2,0 mg/dL;
6. SGOT sierico (AST) e SGPT (ALT) ≤ 5 volte i limiti superiori della norma (ULN); bilirubina sierica ≤ 2 mg/dL (la bilirubina sierica deve essere ≤ 3,0 mg/dL in qualsiasi soggetto con Sindrome di Gilbert); e
7. Per le donne in età fertile, è necessario ottenere un test di gravidanza su siero negativo prima della somministrazione di KW-2449.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti candidati a terapie approvate per la loro condizione di base;
2. Trattamento precedente con KW-2449;
3. Trattamento concomitante con chemioterapia (sistemica o intratecale), radioterapia, immunoterapia o qualsiasi agente sperimentale;
4. Evidenza di leucemia attiva del sistema nervoso centrale (SNC);
5. Tumore maligno precedente o concomitante eccetto carcinoma cutaneo non melanomatoso non invasivo, carcinoma in situ della cervice o altro tumore solido trattato in modo curativo e senza evidenza di recidiva per almeno 2 anni prima dell'ingresso nello studio;
6. Infezione sistemica incontrollata (virale, batterica o fungina);
7. coagulopatia intravascolare disseminata incontrollata;
8. Chirurgia maggiore nei 28 giorni precedenti la prima dose KW-2449;
9. Radioterapia nei 28 giorni precedenti la prima dose KW-2449, o mancato recupero da qualsiasi evento avverso acuto correlato alla radioterapia;
10. Trattamento con terapia sistemica approvata per la condizione ematologica sottostante entro 14 giorni dalla prima dose di KW-2449 ad eccezione di idrossiurea (Hydrea®) o leucaferesi per iperleucocitosi e/o trombocitosi (vedere Farmaci e trattamento concomitanti) o mancanza di recupero da qualsiasi evento avverso derivante da una precedente terapia sistemica.
11. Trattamento con un altro agente sperimentale nei 28 giorni precedenti la prima dose di KW-2449 o mancato recupero da qualsiasi evento avverso derivante da tale trattamento;
12. Sierologia positiva nota per il virus dell'immunodeficienza umana (tipo 1 e/o 2);
13. Disfunzione cardiaca clinicamente significativa (classe 3 o 4 della New York Heart Association) al momento dello screening o storia di infarto del miocardio o insufficienza cardiaca nei 3 mesi precedenti la prima dose di KW-2449;
14. Malattia cronica del trapianto contro l'ospite (GVHD) ad eccezione della GVHD cutanea lieve (grado 1);
15. Solo fase 1: ≥ Grado 2 nausea o vomito nei 7 giorni precedenti la prima dose KW 2449;
16. Malattia autoimmune attiva che richiede terapia immunosoppressiva;
17. Soggetti di sesso femminile in stato di gravidanza o allattamento; Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché il potenziale embriotossico di KW-2449 è sconosciuto. Non è noto se KW-2449 passi nel latte materno umano. Le madri che allattano non dovrebbero usare KW-2449.
18. Soggetti di sesso maschile o femminile in età fertile, non disposti a utilizzare un mezzo contraccettivo approvato ed efficace in conformità con gli standard dell'istituto; La gravidanza dovrebbe essere evitata nelle donne che ricevono KW 2449 e nelle partner femminili di uomini che ricevono KW-2449. Tutti i soggetti che ricevono KW-2449 devono implementare metodi contraccettivi appropriati.
19. Abuso attuale noto di droghe o alcol;
20. Altre condizioni mediche o psichiatriche gravi, acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono compromettere la sicurezza del soggetto durante lo studio, influire sulla capacità del soggetto di completare lo studio o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio;
21. Il soggetto è giudicato dallo sperimentatore inappropriato per la partecipazione allo studio per qualsiasi motivo, inclusa l'incapacità di comunicare o collaborare con lo sperimentatore;
22. Uso di fattori di crescita ematopoietici (ad esempio, come eritropoietina o darbepoetina alfa, filgrastim [fattore stimolante le colonie di granulociti {G-CSF}], sargramostim [fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi {GM-CSF}] o agenti trombopoietici) all'interno 14 giorni precedenti la prima dose di KW-2449; o
23. Inibitori della monoamino ossidasi-B (MAO-B) o dell'aldeide ossidasi (AOX) nei 7 giorni precedenti la prima dose di KW-2449.