Sicherheit, Verträglichkeit und pharmakokinetische/pharmakodynamische Studie von KW-2449 bei akuter myeloischer Leukämie (AML) (Protokollnummer: 2449-US-002)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigte Diagnose einer AML (ausgenommen akute Promyelozytenleukämie), die rezidiviert ist oder auf eine vorherige Chemotherapie nicht angesprochen hat.

   Phase 2: Nur Probanden mit der FLT3/ITD-Mutation werden in Phase 2 aufgenommen.

2. ECOG-Skala (Eastern Cooperative Oncology Group)17 von 0, 1 oder 2 (siehe Anhang 1);
3. Männlich oder weiblich, mindestens 18 Jahre alt;
4. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung;
5. Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dl;
6. Serum-SGOT (AST) und SGPT (ALT) ≤ 5x der oberen Normgrenze (ULN); Serumbilirubin ≤ 2 mg/dl (Serumbilirubin muss bei allen Patienten mit Gilbert-Syndrom ≤ 3,0 mg/dl sein); und
7. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor der Verabreichung von KW-2449 ein negativer Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

Ausschlusskriterien:

1. Probanden, die Kandidaten für zugelassene Therapien für ihre Grunderkrankung sind;
2. Vorbehandlung mit KW-2449;
3. Gleichzeitige Behandlung mit Chemotherapie (systemisch oder intrathekal), Strahlentherapie, Immuntherapie oder einem Prüfpräparat;
4. Nachweis einer aktiven Leukämie des Zentralnervensystems (ZNS);
5. Frühere oder gleichzeitige Malignität mit Ausnahme von nichtinvasivem nicht-melanomatösem Hautkrebs, In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder anderen soliden Tumoren, die kurativ behandelt wurden, und ohne Nachweis eines erneuten Auftretens für mindestens 2 Jahre vor Studieneintritt;
6. Unkontrollierte systemische Infektion (viral, bakteriell oder Pilz);
7. Unkontrollierte disseminierte intravaskuläre Koagulopathie;
8. Größere Operation innerhalb der 28 Tage vor der ersten Dosis KW-2449;
9. Strahlentherapie innerhalb der 28 Tage vor der ersten Dosis KW-2449 oder fehlende Erholung von einem strahlentherapiebedingten akuten unerwünschten Ereignis;
10. Behandlung mit einer zugelassenen systemischen Therapie für die zugrunde liegende hämatologische Erkrankung innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis von KW-2449, mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff (Hydrea®) oder Leukapherese bei Hyperleukozytose und/oder Thrombozytose (siehe Begleitmedikation und Behandlung) oder ausbleibender Genesung von jeglichen unerwünschten Ereignissen aus einer vorherigen systemischen Therapie.
11. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb der 28 Tage vor der ersten Dosis von KW-2449 oder fehlende Erholung von einem unerwünschten Ereignis aus einer solchen Behandlung;
12. Bekannte positive Serologie für humanes Immundefizienzvirus (Typ 1 und/oder 2);
13. Klinisch signifikante kardiale Dysfunktion (New York Heart Association Klasse 3 oder 4) zum Zeitpunkt des Screenings oder Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis von KW-2449;
14. Chronische Graft-versus-Host-Disease (GVHD) mit Ausnahme von leichter (Grad 1) Haut-GVHD;
15. Nur Phase 1: Übelkeit oder Erbrechen ≥ Grad 2 innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis KW 2449;
16. Aktive Autoimmunerkrankung, die eine immunsuppressive Therapie erfordert;
17. Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen; Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da das embryotoxische Potenzial von KW-2449 unbekannt ist. Es ist nicht bekannt, ob KW-2449 in die Muttermilch übergeht. Stillende Mütter sollten KW-2449 nicht verwenden.
18. Männliche oder weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, ein zugelassenes, wirksames Verhütungsmittel gemäß den Standards der Institution zu verwenden; Bei Frauen, die KW-2449 erhalten, und bei Partnerinnen von Männern, die KW-2449 erhalten, sollte eine Schwangerschaft vermieden werden. Alle Probanden, die KW-2449 erhalten, sollten geeignete Verhütungsmethoden anwenden.
19. Bekannter aktueller Drogen- oder Alkoholmissbrauch;
20. Andere schwere, akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die die Sicherheit des Probanden während der Studie beeinträchtigen, die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen können, die Studie abzuschließen, oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen;
21. Das Subjekt wird vom Prüfarzt aus irgendeinem Grund als ungeeignet für die Teilnahme an der Studie beurteilt, einschließlich der Unfähigkeit, mit dem Prüfarzt zu kommunizieren oder zusammenzuarbeiten;
22. Verwendung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (z. B. Erythropoetin oder Darbepoetin alfa, Filgrastim [Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor {G-CSF}], Sargramostim [Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor {GM-CSF}] oder Thrombopoetika) innerhalb 14 Tage vor der ersten Dosis von KW-2449; oder
23. Monoaminoxidase-B (MAO-B) oder Aldehydoxidase (AOX)-Hemmer innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis KW-2449.