Studio di fase 1/2 di ThermoDox con ipertermia approvata nel trattamento della recidiva del cancro al seno alla parete toracica (DIGNITY)

Il cancro al seno è il tumore maligno più comune nelle donne sia negli Stati Uniti che nel mondo. Nonostante una varietà di approcci ormonali, citotossici e biologici, un numero significativo di tumori recidiverà nella parete toracica e nell'area ascellare dopo il trattamento primario. Qualsiasi recidiva locale di carcinoma mammario dopo mastectomia è generalmente considerata un indicatore prognostico sfavorevole. Tuttavia, è anche generalmente accettato che coloro che si presentano senza una malattia metastatica misurabile al momento della recidiva loco-regionale (LRR) abbiano una malattia più favorevole e possano sperimentare una sopravvivenza a lungo termine. Complessivamente, fino al 35% delle donne con carcinoma mammario operabile sperimenterà un LRR isolato dopo il trattamento primario. I pazienti con LRR soffrono di tumori deturpanti e altri segni e sintomi clinici tra cui dolore, linfedema che limita il raggio di movimento nell'estremità interessata, ferite maleodoranti e un promemoria visivo della progressione del tumore. Fino al 40% dei pazienti sottoposti a mastectomia come trattamento primario sperimenterà una recidiva della parete toracica o della pelle sovrastante (RCW).

Per l'intento curativo iniziale nella LRR, gli interventi disponibili comprendono la resezione chirurgica nei pazienti il ​​cui tumore e lo stato clinico consentono l'anestesia e la rimozione chirurgica, la radioterapia nei pazienti il ​​cui tumore e lo stato clinico consentono radiazioni aggiuntive, la chemioterapia ormonale sistemica e/o citotossica nei pazienti i cui tumori sono sensibili a tali farmaci e combinazioni dei suddetti. Per i tumori LRR non resecabili, le radiazioni e la chemioterapia vengono utilizzate per gestire la malattia. In questo contesto è stato ottenuto un certo successo; tuttavia, un paziente che si ripresenta dopo questi trattamenti è spesso trattato con intenti palliativi.

La diatermia si riferisce alla generazione terapeutica di calore locale nei tessuti corporei mediante radiazioni elettromagnetiche ad alta frequenza, correnti elettriche o onde ultrasoniche. Nell'ipertermia lieve le temperature locali dei tessuti sono limitate a un intervallo di 39-45°C. Due tipi di dispositivi esterni, sistemi a microonde e sistemi a ultrasuoni, sono stati approvati dalla FDA per fornire lieve ipertermia alla parete toracica.

L'ipertermia lieve da dispositivi a microonde o ad ultrasuoni è stata utilizzata in modo sicuro nel trattamento del cancro al seno. Insieme alla radioterapia esterna, entrambi i tipi di dispositivi sono stati utilizzati per riscaldare la parete toracica ed entrambi i dispositivi hanno dimostrato effetti potenziati rispetto alla radioterapia senza ulteriore ipertermia.

La doxorubicina cloridrato è un antibiotico antraciclinico citotossico. La dose singola raccomandata di doxorubicina cloridrato (Adriamycin®) per iniezione è compresa tra 60 e 75 mg/m2 per via endovenosa (IV) in cicli di tre settimane. La mielosoppressione acuta e la cardiotossicità cumulativa a lungo termine (insufficienza cardiaca congestizia) sono dose-limitanti. La doxorubicina è attiva contro il cancro al seno come singolo agente e viene utilizzata con altri farmaci nei regimi chemioterapici multi-agente. Nel carcinoma mammario LRR, la doxorubicina in monoterapia raggiunge tassi di risposta paragonabili alla chemioterapia di combinazione.

La doxorubicina liposomiale liso-termosensibile (ThermoDox®) è un sistema di rilascio del farmaco liposomiale sensibile alla temperatura che si accumula selettivamente nei tumori a causa della loro permeabilità vascolare. Durante la terapia ThermoDox/ipertermia, il tumore viene riscaldato localmente mentre il resto del corpo rimane a una temperatura normale. Quando i liposomi raggiungono una temperatura di 39,5°C o superiore, rilasciano doxorubicina localmente nell'area riscaldata. La doxorubicina liposomiale viene somministrata per via endovenosa e, poiché è particolata, alla fine verrà rimossa dalla circolazione dal sistema reticoloendoteliale nel fegato e nella milza. I dati di farmacocinetica di pazienti con carcinoma epatico trattati con ablazione con radiofrequenza (RFA) e ThermoDox mostrano che la maggior parte dell'esposizione a ThermoDox (circa il 95% dell'AUC0-∞ plasmatica della doxorubicina liposomiale) si verifica durante le prime sei ore successive all'infusione, stabilendo questo tempo periodo ottimale per l'applicazione dell'ipertermia. Studi sugli animali hanno ripetutamente dimostrato concentrazioni di doxorubicina tumorale più elevate e una maggiore uccisione delle cellule tumorali quando ThermoDox è combinato con ipertermia rispetto alla doxorubicina senza ipertermia.