Estudio de fase 1/2 de ThermoDox con hipertermia aprobada en el tratamiento de la recurrencia del cáncer de mama en la pared torácica (DIGNITY)

El cáncer de mama es la neoplasia maligna más común en las mujeres tanto en los Estados Unidos como en el mundo. A pesar de una variedad de enfoques hormonales, citotóxicos y biológicos, una cantidad significativa de tumores reaparecerán en la pared torácica y el área axilar después del tratamiento primario. Cualquier recurrencia local del cáncer de mama después de la mastectomía generalmente se considera un indicador de mal pronóstico. Sin embargo, también se acepta en general que aquellos que se presentan sin enfermedad metastásica medible en el momento de la recurrencia locorregional (LRR) tienen una enfermedad más favorable y pueden experimentar una supervivencia a largo plazo. En general, hasta el 35 % de las mujeres con cáncer de mama operable experimentarán una LRR aislada después de su tratamiento primario. Los pacientes con LRR sufren de tumores que desfiguran y otros signos y síntomas clínicos que incluyen dolor, linfedema que limita el rango de movimiento en la extremidad afectada, heridas malolientes y un recordatorio visual de la progresión del tumor. Hasta el 40 % de las pacientes que se someten a una mastectomía como tratamiento primario experimentarán una recurrencia en la pared torácica o en la piel suprayacente (RCW).

Para la intención curativa inicial en LRR, las intervenciones disponibles incluyen resección quirúrgica en pacientes cuyo tumor y estado clínico permiten la anestesia y la extirpación quirúrgica, radioterapia en pacientes cuyo tumor y estado clínico permiten radiación adicional, quimioterapia sistémica hormonal y/o citotóxica en pacientes cuyos tumores son sensibles a tales fármacos y combinaciones de los mencionados. Para los tumores LRR irresecables, se usan radiación y quimioterapia para controlar la enfermedad. En este entorno se ha logrado cierto éxito; sin embargo, un paciente que vuelve a aparecer después de estos tratamientos a menudo se trata con intención paliativa.

La diatermia se refiere a la generación terapéutica de calor local en los tejidos del cuerpo mediante radiación electromagnética de alta frecuencia, corrientes eléctricas u ondas ultrasónicas. En la hipertermia leve, la temperatura del tejido local está restringida a un rango de 39 a 45 °C. La FDA ha aprobado dos tipos de dispositivos externos, sistemas de microondas y sistemas de ultrasonido, para administrar hipertermia leve a la pared torácica.

La hipertermia leve de microondas o dispositivos de ultrasonido se ha utilizado de manera segura en el tratamiento del cáncer de mama. Junto con la radiación de haz externo, ambos tipos de dispositivos se han utilizado para calentar la pared torácica y ambos dispositivos han demostrado efectos mejorados en comparación con la radioterapia sin hipertermia adicional.

El clorhidrato de doxorrubicina es un antibiótico de antraciclina citotóxico. La dosis de agente único recomendada de doxorrubicina HCl (Adriamycin®) para inyección es de 60 a 75 mg/m2 por vía intravenosa (IV) en ciclos de tres semanas. La mielosupresión aguda y la cardiotoxicidad acumulada a largo plazo (insuficiencia cardíaca congestiva) son dosis limitantes. La doxorrubicina es activa contra el cáncer de mama como agente único y se usa con otros medicamentos en regímenes de quimioterapia de agentes múltiples. En el cáncer de mama LRR, la doxorrubicina como agente único logra tasas de respuesta comparables a la quimioterapia combinada.

La doxorrubicina liposomal liso-termosensible (ThermoDox®) es un sistema de administración de fármacos liposomales sensibles a la temperatura que se acumula selectivamente en los tumores como resultado de su vasculatura permeable. Durante la terapia ThermoDox/hipertermia, el tumor se calienta localmente mientras el resto del cuerpo permanece a una temperatura normal. Cuando los liposomas encuentran una temperatura de 39,5°C o superior, liberan doxorrubicina localmente en el área calentada. La doxorrubicina liposomal se administra por vía intravenosa y, debido a que es una partícula, eventualmente será eliminada de la circulación por el sistema reticuloendotelial en el hígado y el bazo. Los datos farmacocinéticos de pacientes con cáncer de hígado tratados con ablación por radiofrecuencia (RFA) y ThermoDox muestran que la mayor parte de la exposición a ThermoDox (alrededor del 95 % del AUC0-∞ plasmático de doxorrubicina liposomal) ocurre durante las primeras seis horas después de la infusión, estableciendo este tiempo período como óptimo para la aplicación de hipertermia. Los estudios en animales han demostrado repetidamente concentraciones más altas de doxorrubicina tumoral y una mayor destrucción de células tumorales cuando ThermoDox se combina con hipertermia en comparación con la doxorrubicina sin hipertermia.