Xenazina nella sindrome discinetica tardiva con neurolettici (Xeladys)
Studio dell'efficacia e dell'accettabilità della tetrabenazina nella sindrome discinetica tardiva con neurolettici: uno studio multicentrico randomizzato, a gruppi paralleli, in doppio cieco controllato con placebo
La sindrome discinesia tardiva con neurolettici, o discinesia tardiva, è la comparsa di movimenti involontari anormali (AIM) in pazienti trattati con antipsicotici per almeno tre mesi. Questo importante problema di salute pubblica si pone per il 15-20% dei pazienti trattati con neurolettici, i farmaci psicotropi più prescritti nei disturbi mentali in Francia, e ha un grave impatto sulla qualità della vita dei pazienti. In oltre il 50% dei casi, è irreversibile, vale a dire che persisterà nonostante l'interruzione del farmaco incriminato.
Sono stati descritti fattori di rischio: l'età e il sesso femminile sono stabiliti, un dosaggio più elevato di antipsicotici, un trattamento a lungo termine, una condizione psichiatrica diversa dalla schizofrenia sono probabili fattori di rischio, trattamento intermittente, precedente discinesia acuta, neurolettici o potenti, a lungo termine l'uso di trattamenti correttivi inclusi gli anticolinergici è ancora discusso.
A parte il trattamento preventivo, che consiste nell'utilizzare antipsicotici coercitivi, il supporto è deludente: il trattamento eziologico, che consiste nel fermare l'antipsicotico incriminato, è efficace solo in meno del 50% dei casi, la sindrome è spesso irreversibile. Deve comunque avere la possibilità di interrompere il trattamento, cosa solitamente impossibile nel rischio di scompenso della malattia mentale per la quale è stato prescritto il neurolettico. Rimane il trattamento sintomatico: la neurochirurgia funzionale è solo per casi estremi, perché non è priva di rischi, in termini di morbilità e mortalità. Quindi è il farmaco che viene offerto più spesso: molti farmaci sono stati proposti, diretta conseguenza della molteplicità dei sistemi di neurotrasmettitori implicati.
Tuttavia, nella stragrande maggioranza dei casi, questo approccio è deludente per non dire inefficace. L'unica eccezione è la tetrabenazina, commercializzata con il nome di Xenazine®. Empiricamente, i neurologi specializzati in patologia del movimento sono quasi unanimi: la sua efficienza è molto buona, con buona tolleranza. Alcuni studi preliminari hanno rafforzato questa impressione. Tuttavia, il loro livello di evidenza rimane basso ed è per questo che i ricercatori propongono di implementare uno studio clinico prospettico multicentrico, in doppio cieco con placebo, che includerà due gruppi di 27 pazienti.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
La tetrabenazina è classificata come agente centrale che riduce le monoammine. Studi in vitro hanno dimostrato che è un inibitore del trasportatore vescicolare della monamine 2 (VMAT2), con conseguente deplezione sinaptica della dopamina. Questo effetto spiega la riduzione dei disturbi del movimento ipercinetici.
Sebbene la tetrabenazina goda di una reputazione di ottima efficacia nelle sindromi tardive, con buona tolleranza, è ancora all'empirismo perché gli studi sono pochi e, soprattutto, di basso livello di evidenza secondo i criteri della Evidence Based Medicine.
Si tratta di un placebo randomizzato, multicentrico, a gruppi paralleli, in doppio cieco (tetrabenazina/placebo: 1/1), in due condizioni comparative prima e dopo 10 settimane di trattamento con tetrabenazina (titolazione di 5 settimane fino a una dose massima di 200 mg/ giorno e 5 settimane a dose stabile).
L'arruolamento nello studio è proposto ai pazienti che soddisfano i criteri di inclusione.
Lo studio dovrebbe elaborare come segue:
- I pazienti danno il loro consenso informato alla partecipazione dopo la presentazione dello studio da parte dello sperimentatore.
- Visita V0: Previo consenso firmato del paziente, vengono eseguiti l'esame clinico globale, il prelievo di sangue, i segni vitali (peso, altezza, tensione arteriosa, ECG e l'esame neurologico (MMS). Per le donne in età fertile sarà realizzato un test di gravidanza urinario. È interessante notare che è richiesta una consultazione psichiatrica che dura meno di un mese.
Visita V1: il paziente viene randomizzato in uno dei due bracci: tetrabenazina o placebo. Alcuni test vengono eseguiti al basale:
- Neurologico: ESRS, AIMS, CGI, UPDRSIII, MMS;
- Auto-questionari sulla qualità della vita: SF36, Epworth; Il trattamento viene prescritto dopo una fase di titolazione per 5 settimane, una dose stabile per 5 settimane e un periodo di wash-out per 2 settimane.
- A V2 (1 settimana dopo V1), V3 (3 settimane dopo V1) e V5 (7 settimane dopo V1): viene eseguito l'esame clinico globale e viene controllata l'osservanza della prescrizione.
- A V4 (5 settimane dopo V1), V6 (10 settimane dopo V1) e V7 (12 settimane dopo V1): neurologico (ESRS, AIMS, CGI, UPDRSIII, questionario automatico SF36, Epworth, esame neuropsicologico (MADRS), esame psichiatrico ( solo a V6), segni vitali e rispetto delle prescrizioni.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 3
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Aix-en-Provence, Francia, 13100
- CH Aix en Provence
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Bordeaux, Francia, 33076
- CHU Bordeaux
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Caen, Francia, 14033
- CHU Caen
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Clermont-Ferrand, Francia, 63003
- CHU clermont-ferrand
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Lille, Francia, 59037
- CHRU Lille
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Limoges, Francia, 87042
- CHU Limoges
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Lyon, Francia, 69100
- CH des Charpennes
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Marseille, Francia, 13385
- AP-HM Hôpital de la Timone
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Montpellier, Francia, 34295
- CHU Montpellier
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Nantes, Francia, 44093
- CHU Nantes
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Nice, Francia, 06002
- CHU NICE
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Nîmes, Francia, 30900
- CHRU de Nîmes
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Paris, Francia, 75012
- Chu Saint Antoine
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Poitiers, Francia, 86021
- CHU Poitiers
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Rennes, Francia, 35033
- CHU de Rennes
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Rouen, Francia, 76031
- CHU Rouen
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Strasbourg, Francia, 67091
- CHU Strasbourg
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Toulouse, Francia, 31059
- CHU Toulouse
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Picardie
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Amiens, Picardie, Francia, 80000
- CHU Amiens
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Maggiorenne (età superiore ai 18 anni) o maggiorenne sotto tutela giudiziaria (tutor o curatore).
- Paziente con sindrome discinetica tardiva con neurolettici che producono disabilità funzionale e/o impatto nella vita di tutti i giorni, secondo lo sperimentatore e/o il paziente e/o la famiglia del paziente.
- Paziente con sindrome discinetica tardiva persistente, anche se il neurolettico è stato interrotto per più di 6 mesi o paziente con sindrome discinetica tardiva in trattamento neurolettico invariato per almeno 3 mesi e che a priori non richiederebbe alcuna variazione della dose durante il tempo dello studio.
- MADRS < 18
- QTc < 450 ms per gli uomini e < 470 per le donne.
Criteri di esclusione:
- Mancanza di assicurazione sociale
- Trattamento neurolettico meno di 3 mesi
- Pazzia secondo il DSM IV e MMS < 24
- Acatisia predominante
- Malattia psichiatrica non stabilizzata da più di 6 mesi e/o che potrebbe richiedere un adattamento del trattamento neurolettico durante il periodo di studio.
- Gravidanza e allattamento
- Donne in attività genitale senza metodo contraccettivo efficace (IUD o pillola estro-progestinica)
- Ipersensibilità alla tetrabenazina
- Insufficienza renale
- Farmaci: IMAO non selettivi, dopaminergici (o altri antiparkinsoniani)
- Altra grave patologia
- Paziente non conforme al protocollo, a giudizio dello sperimentatore
- Partecipazione simultanea ad altri studi clinici
- Galattosemia congenita, malassorbimento di glucosio o deficit di lattasi
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Gruppo tetrabenazina
La tetrabenazina è un farmaco che viene somministrato per via orale.
Si tratta di compresse da 25 mg, divisibili in 2.
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Il trattamento con tetrabenazina consiste in:
Il trattamento sarà in cieco per pazienti e ricercatori
Altri nomi:
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Comparatore placebo: Gruppo Plagebo
I pazienti riceveranno una compressa orale identica al prodotto sperimentale
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Il trattamento con placebo consiste in:
Il trattamento sarà in cieco per pazienti e ricercatori |
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Cambiamenti nell'ESRS: scala di valutazione dei sintomi extrapiramidali
Lasso di tempo: 10 settimane dopo la randomizzazione
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Le variazioni di ESRS rispetto al basale e V6 (10 settimane dopo la randomizzazione) vengono valutate alla fine delle 10 settimane di trattamento.
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10 settimane dopo la randomizzazione
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Cambiamenti nel punteggio secondario ESRS-II
Lasso di tempo: Al basale (V1), V4 (7 settimane dopo V1), V6 (10 settimane dopo V1) e V7 (14 settimane dopo V1)
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ESRS-II è calcolato come il punteggio totale ESRS meno la sottoparte II dell'ESRS (punteggio peggiore=0, punteggio migliore=158). La scelta di questo sub-punteggio è giustificata perché la possibilità di migliorare l'ESRS totale può essere mascherata dall'induzione della sindrome parkinsoniana rappresentata dalla parte II dell'ESRS che abbiamo scelto di sottrarre per raggiungere l'ESRS 2. |
Al basale (V1), V4 (7 settimane dopo V1), V6 (10 settimane dopo V1) e V7 (14 settimane dopo V1)
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Miglioramento CGI
Lasso di tempo: Al basale (V1), V4 (7 settimane dopo V1), V6 (10 settimane dopo V1) e V7 (14 settimane dopo V1)
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Clinical Global Impression è una scala ordinale in otto categorie: non valutato = 0; molto peggiorato = 7
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Al basale (V1), V4 (7 settimane dopo V1), V6 (10 settimane dopo V1) e V7 (14 settimane dopo V1)
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Tolleranza
Lasso di tempo: entro le 14 settimane dalla partecipazione dei pazienti
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La tolleranza include:
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entro le 14 settimane dalla partecipazione dei pazienti
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Cambiamenti nella qualità della vita
Lasso di tempo: Al basale (V1), V4 (7 settimane dopo V1), V6 (10 settimane dopo V1) e V7 (14 settimane dopo V1)
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La qualità della vita sarà indagata con il questionario SF36.
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Al basale (V1), V4 (7 settimane dopo V1), V6 (10 settimane dopo V1) e V7 (14 settimane dopo V1)
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Miglioramento degli OBIETTIVI
Lasso di tempo: Al basale (V1), V4 (7 settimane dopo V1), V6 (10 settimane dopo V1) e V7 (14 settimane dopo V1)
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La riduzione attesa della discinesia durante lo studio sarà studiata con l'Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS).
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Al basale (V1), V4 (7 settimane dopo V1), V6 (10 settimane dopo V1) e V7 (14 settimane dopo V1)
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Cambiamenti nell'ESRS intermedio e nell'ESRS post-trattamento
Lasso di tempo: 7 settimane dopo la randomizzazione e 14 settimane dopo la randomizzazione
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Le variazioni dell'ESRS sono valutate tra il basale e la fine del periodo di titolazione (7 settimane dopo la randomizzazione) e dopo il periodo di wash-out (14 settimane dopo la randomizzazione).
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7 settimane dopo la randomizzazione e 14 settimane dopo la randomizzazione
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Pierre Krystkowiak, MD-PhD, University Hopsital of Amiens
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Neurologies • Janvier 2012 • vol. 15 • numéro 144 page 35 http://association.gens.free.fr/NEUROLOGIA/Revues%20Neuro%20Articles/EXTRAPYRAMIDAL/$syndrome%20tardif%20aux%20neuroleptiques%204.pdf Le syndrome tardif aux neuroleptiques : quelle place pour la tétrabénazine ?
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Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stimato)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Manifestazioni neurologiche
- Malattie del sistema nervoso centrale
- Malattie del sistema nervoso
- Discinesia
- Discinesia, indotta da farmaci
- Condizioni patologiche, segni e sintomi
- Segni e sintomi
- Discinesia tardiva
- Disturbi del movimento
- Composti eterociclici
- Composti eterociclici, 2 anelli
- Composti eterociclici, anello fuso
- Chinolizine
- Tetrabenazina
Altri numeri di identificazione dello studio
- PI11-PR-KRYSTKOWIAK
- 2011-004211-23 (Numero EudraCT)
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