Efficacia di ketamina-propofol per procedure chirurgiche brevi

Negli ultimi anni c'è stato un particolare interesse per ketamina-propofol per la sedazione di pazienti candidati a brevi interventi chirurgici minimamente invasivi. In alcuni centri in Canada e negli Stati Uniti è, infatti, la prima scelta di sedazione in PS. Esistono anche pubblicazioni sulla loro utilità per procedure pediatriche, radiologia interventistica, ematologia, oncologia, neurochirurgia, oftalmologia, chirurgia ortopedica, CABG, pazienti ustionati, gastroenterologia, ecc.; i suoi benefici come tecnica di anestesia mista nei pazienti con anestesia neuroassiale sono riconosciuti. Intorno a questo, la letteratura è generosa nel fornirci prove per usarla nella nostra pratica quotidiana.

Non esiste una definizione precisa di cosa sia il ketofolis. Generalmente si riferisce alla miscela 50:50 di ketamina e propofol, 0,5 mg/kg di ciascuno. Tuttavia, una definizione più ampia considera che il chetofol è la combinazione di ketamina e propofol, indipendentemente dal rapporto tra loro (la dose iniziale di ciascuno può essere scalata fino a 3 mg/kg). Quando vengono utilizzati in infusione, la dose è di 100μg/kg/min.

La combinazione di ketamina e propofol offre vantaggi dal punto di vista teorico e, come già mostrato, dal punto di vista clinico. La tecnica ketamina-propofol simula le condizioni dell'anestesia generale perché il paziente è ancora incosciente e, sebbene dovrebbero essere disponibili per quando necessario, consente di risparmiare apparecchiature anestetiche come tubi endotracheali, maschere laringee, macchina per anestesia, eccetera. Evita anche il rischio di ipertermia maligna da alogenati perché il paziente non è esposto a pura inalazione tecnica o tecniche bilanciate. Guitar propose la miscela ketamina-propofol nel 1991, tuttavia, fu Friedberg che per primo pubblicò i suoi benefici il 26 marzo 1992. Friedberg si basava sulla tecnica di Vinnik che utilizzava ketamina-diazepam per le procedure cosmetiche ambulatoriali eseguite in ufficio. La ketamina è un aril cicloesamina (2-0-clorofenil-2-metilamminocicloesanone) sintetizzato nel 1961, con proprietà sedative, amnesiche e analgesiche, che agisce come antagonista del recettore NMDA e agonista dei recettori μ e σ degli oppioidi. Inizia ad agire nel primo minuto dopo l'applicazione endovenosa. La sua durata d'azione è di 15-30 minuti per via endovenosa; l'emivita di eliminazione è di 2-3 ore. È solubile in acqua e lipofilo, il che ne consente la somministrazione per più vie. A basse dosi è principalmente un analgesico e un lieve sedativo, a dosi più elevate produce uno stato dissociato catatonico il cui livello di sedazione non aumenta con le dosi successive. La ketamina deve essere dosata in base al peso corporeo ideale e infusa in 1 o 2 minuti.

È stato ampiamente utilizzato nelle istituzioni sanitarie con limitazioni per il monitoraggio dei pazienti o limitazioni per indirizzare i dispositivi avanzati delle vie aeree, perché preserva i riflessi delle vie aeree, infatti, i pazienti possono deglutire anche se sono completamente dissociati. La ketamina aumenta anche la pressione sanguigna e la richiesta di ossigeno del miocardio stimolando il tono cardiovascolare inibendo centralmente la ricaptazione delle catecolamine. La ketamina è uno stimolante respiratorio, ma può causare depressione respiratoria transitoria e persino apnea durante i primi 3 minuti di somministrazione. Questo problema si osserva più spesso quando il farmaco viene somministrato rapidamente o in associazione con altri depressivi respiratori come le benzodiazepine. Produceva anche laringospasmo nello 0,4% di un'ampia serie di pazienti, quindi inizialmente era controindicato per le procedure intraorali, ma oggi è ancora utilizzato per le procedure odontoiatriche.

Degli 11.589 bambini nella meta-analisi di Green a cui è stata somministrata ketamina, solo 2 (0,017%) hanno richiesto l'intubazione per il laringospasmo. Altri effetti avversi della ketamina includono sentimenti di dissociazione dal corpo, sogni spiacevoli, allucinazioni o illusioni, deliri, ecc. Produce dissociazione elettrofisiologica tra neocorteccia, talamo e sistema limbico, stimolazione dell'ippocampo e di altri nuclei sottocorticali o depressione della vista e nuclei uditivi, che porterebbero alla percezione errata degli stimoli esterni.

Il fenomeno emergente, noto come reazione disforica al risveglio dall'anestesia indotta dalla ketamina, può verificarsi fino al 20% dei casi. Sedativi, consulenza e musica hanno dimostrato di ridurre il verificarsi di queste reazioni. Il vomito si verifica nel 5-15% dei pazienti che emergono da uno stato dissociativo. Immediatamente dopo l'iniezione di ketamina può comparire un'eruzione cutanea che si risolve spontaneamente entro 20 minuti e non viene utilizzata nelle somministrazioni successive. La salivazione è un problema comune nei bambini per cui gli antiscialagoghi sono imperativi; questo è meno comune negli adulti e l'uso di antiscialagoghi può aumentare leggermente l'incidenza di eventi respiratori avversi.

In dosi dissociative, la ketamina produce un'affidabile analgesia. È l'unico anestetico per via endovenosa con proprietà come l'amnesia, la sedazione e l'analgesia che fanno della ketamina l'unico anestetico per via endovenosa che può essere utilizzato da solo per fornire l'anestesia. Tuttavia, l'uso ripetuto e le dosi più elevate inducono tolleranza. A suo favore c'è l'alto margine di sicurezza: Strayer & Nelson hanno esaminato oltre 70000 pazienti e hanno documentato solo un evento cardiorespiratorio significativo attribuito alla ketamina.

Per molto tempo si è ritenuto che la ketamina fosse controindicata nei pazienti con lesioni cerebrali traumatiche, ma ora le prove suggeriscono che quei pazienti potrebbero trarne beneficio perché la ketamina preserva il flusso sanguigno cerebrale. La ketamina eleva anche la pressione intraoculare: dovrebbe essere evitata nei pazienti con glaucoma. Inoltre è controindicato nelle psicosi e nell'ipertiroidismo.

Il 2,6 diisopropilfenolo, noto anche come propofol, è un alchile con azione sedativa pura. È stato ampiamente utilizzato per la prima volta come ipnotico nel 1986, raggiungendo una grande popolarità per la sua rapida insorgenza d'azione e la breve emivita di efficacia. Il suo inizio d'azione è inferiore a un minuto e la durata da 5 a 15 minuti. Può essere somministrato solo in bolo endovenoso solo per procedure brevi o infusioni per procedure più lunghe. Il peso corporeo magro (peso ideale corretto nell'obesità patologica) deve essere utilizzato per calcolare il bolo iniziale e il peso reale per calcolare la dose di mantenimento.

Il propofol è preparato come emulsione lipidica contenente lecitina di soia e uova, con il potenziale di reazioni allergiche nelle persone sensibili a questi componenti. L'emulsione lipidica favorisce la crescita batterica, quindi la fiala deve essere protetta per evitare contaminazioni. Il basso pH provoca bruciore durante l'applicazione, motivo per cui viene somministrato insieme alla lidocaina per ridurre il dolore dell'iniezione. Il suo meccanismo d'azione si basa sul potenziamento dell'attività del recettore GABA e sul blocco del canale del sodio. Il propofol non ha azione analgesica, quindi è necessario ottenere una sedazione profonda per procedure dolorose, esponendo il paziente ai loro effetti depressivi e ipotensivi respiratori (desaturazione e apnea) alle dosi necessarie per produrre un'adeguata sedazione. Induce un'ipossia transitoria nel 5-20% dei pazienti e una diminuzione del 10-25% della pressione arteriosa media. Il suo utilizzo è sicuro, con una necessità documentata di RCP in 2 pazienti su 49.836. Agitazione, tachicardia, confusione e allucinazioni secondarie all'uso di propofol possono essere invertite con l'uso di fisostigmina. Non esiste un agente per invertire gli effetti ipnotici del propofol.

La combinazione di ketamina e propofol cerca di limitare gli effetti avversi di ciascuno dei due farmaci e di sinergizzare i loro effetti analgesici, ipnotici e sedativi perché usano una dose minore di ciascuno per ottenere gli stessi effetti anestetici e cardiovascolari. Sette studi supportano il concetto di sinergia perché una qualità simile dell'anestesia è stata raggiunta con dosi inferiori di propofol e ketamina. Il propofol è un ottimo sedativo ma non ha effetti analgesici. L'ipotensione e la depressione respiratoria del propofol possono essere compensate dagli effetti simpaticomimetici della ketamina. Otto studi confermano l'effetto protettivo della ketamina sull'ipotensione indotta dal propofol. Il vomito e le allucinazioni della ketamina possono essere ridotti dagli effetti antiemetici e ipnotici del propofol. Il propofol riduce le reazioni disforiche della ketamina, in alcuni casi a zero.

Ci sono stati molteplici schemi, dosi e proporzioni nella miscela di ketamina-propofol. Non è del tutto chiaro, tuttavia, quale proporzione di ketamina-propofol sia migliore. Willman e Andolfatto hanno utilizzato una proporzione 1:1, ovvero per ogni mg di ketamina hanno somministrato 1 mg di propofol, ottenendo risultati soddisfacenti per il paziente, e di grande efficacia nel raggiungimento dell'obiettivo terapeutico. Ma la nostra domanda è se diverse proporzioni di questa miscela possono produrre gli stessi benefici sedativi con un migliore profilo di effetti secondari. Questo studio si basava su un rapporto 1:2 (1 mg di ketamina per 2 mg di propofol) confrontato con una miscela con rapporto 1:1 in pazienti sottoposti a brevi procedure minimamente invasive e vedere se avevano meno effetti avversi. Sharieff et al. hanno già utilizzato la combinazione ketamina-propofol in un rapporto 1:2 in un piccolo gruppo di 20 pazienti pediatrici.

MATERIALI E METODI

Disegno dello studio Si trattava di uno studio prospettico randomizzato, controllato su pazienti sottoposti a procedure minimamente invasive di meno di un'ora. Il consenso informato è stato ottenuto da ciascuno dei pazienti ricoverati. Lo studio è stato approvato dal comitato etico dell'Università di Cartagena.

Contesto e popolazione Lo studio è stato condotto in due istituzioni accademiche di assistenza terziaria. I pazienti che soddisfacevano i criteri di selezione sono stati randomizzati (secondo una tabella di numeri casuali generata sul sito web: http://stattrek.com/tables/random.aspx) per essere assegnati a uno dei due gruppi di ricerca, tra marzo e settembre 2011 .

Protocollo di studio Durante il periodo di studio, un ricercatore era responsabile della selezione e dell'invito dei pazienti a far parte dello studio nell'area per la preparazione dei pazienti prima di entrare in chirurgia. Una volta che i pazienti hanno acconsentito alla loro partecipazione, è stato letto e spiegato il consenso informato, che deve essere firmato prima di assegnare il paziente a uno dei gruppi. Successivamente il paziente è stato condotto in sala operatoria. Era disponibile una macchina per anestesia collegata a una fonte di ossigeno al 100%, nonché dispositivi per la manipolazione delle vie aeree non invasive e invasive (cannula nasale, maschere facciali per tutte le taglie, cannula di Guedel, laringoscopio con lame Macintosh e Miller di tutte le taglie, tubi di tutte le dimensioni e maschere laringee di tutte le dimensioni). Inoltre c'erano farmaci anestetici aggiuntivi nel caso in cui l'anestesista richiedesse l'induzione di un piano anestetico profondo o, se richiesto, la rapida messa in sicurezza delle vie aeree con dispositivi avanzati. In sala operatoria era sempre presente almeno un ricercatore (senior resident) incaricato di fornire le medicazioni, monitorare e registrare i parametri emodinamici e respiratori. Il ricercatore è stato attento a correggere qualsiasi complicanza anestetica che si presentasse nel corso dell'intervento chirurgico.

Di seguito i criteri di inclusione:

1. Paziente programmato per procedure minimamente invasive di meno di un'ora: riduzione di lussazioni e fratture, lavaggio e sbrigliamento di ulcere, drenaggio di ascessi, rimozione di materiale di osteosintesi, ernia ombelicale, toracotomie, circoncisione, curettage, sutura di tessuti molli, cura delle ustioni, ecc. .
2. Pazienti che non hanno consumato cibi solidi nelle 8 ore precedenti, o liquidi nelle due ore precedenti
3. Essere maggiorenne o minorenne emancipato

I seguenti erano i criteri di esclusione:

1. Un'infezione polmonare acuta
2. Procedure che comportano la stimolazione della faringe posteriore
3. Malattia coronarica, malattia coronarica e angina o sospetta dissezione aortica
4. Storia di ipertensione incontrollata o pressione arteriosa > 140/90 mmHg
5. Lesione deficit neurologico focale cerebrale o perdita di coscienza
6. Massa nel sistema nervoso centrale, idrocefalo o altre condizioni con aumento della pressione intracranica.
7. Glaucoma o danni agli occhi
8. Storia delle porfirie
9. Precedente ipertiroidismo o sostituzione dell'ormone tiroideo
10. Gravidanza o allattamento Disturbo psichiatrico maggiore
11. Precedente lieve reazione allergica a ketamina, propofol, lidocaina o albumina d'uovo
12. Paziente che rifiuta di fornire il consenso informato

Dopo l'assegnazione casuale al gruppo di studio, ai pazienti è stata somministrata una delle seguenti due combinazioni:

1. Anestesia-sedazione KETOFOL 1-1: 1 mg di ketamina per 1 mg di propofol.
2. Anestesia-sedazione KETOFOL 1-2: 1 mg di ketamina per 2 mg di propofol.

Quindi è stata impostata la durata della procedura per determinare se il paziente avrebbe richiesto solo bolo (pazienti la cui procedura è durata meno di 10 minuti) o bolo e infusione (pazienti la cui procedura è durata più di 10 minuti):

La soluzione è stata preparata in una siringa da 20 cc con:

KETOFOL 1-1:

• Propofol: 0,2 cc/kg (10 mg/cc = 2 mg/kg)
• Ketamina: 0,04 cc/kg (50mg/cc = 2mg/kg)
• 1% Lidocaina semplice: 0,1 cc/kg (10mg/cc = 1mg/kg)

KETOFOL 1-2:

• Propofol: 0,2 cc/kg (10 mg/cc = 2 mg/kg)
• Ketamina: 0,02 cc/kg (50mg/cc = 1mg/kg)
• 1% Lidocaina semplice: 0,1 cc/kg (10mg/cc = 1mg/kg)

La soluzione assegnata è stata somministrata per un minimo di tre minuti per ridurre al minimo l'incidenza della depressione respiratoria. Se il paziente non raggiungeva un adeguato livello di sedazione/anestesia, il paziente riceveva boli aggiuntivi ogni tre minuti così:

KETOFOL 1-1:

• Propofol: 0,1 cc/kg (10mg/cc = 1mg/kg)
• Ketamina: 0,02 cc/kg (50mg/cc = 1mg/kg)

KETOFOL 1-2:

• Propofol: 0,1 cc/kg (10mg/cc = 1mg/kg)
• Ketamina: 0,01 cc/kg (50mg/cc = 0,5 mg/kg)

> 10 minuti

Anche questi pazienti hanno richiesto il bolo iniziale e quindi è iniziata un'infusione della stessa miscela di farmaci. La dose in bolo è stata preparata in modo simile a quanto descritto sopra e le soluzioni per infusione sono state preparate come segue:

KETOFOL 1-1:

In un volume di 100cc:

• 20 cc di propofol (10 mg/cc = 200 mg totali)
• 4 cc di ketamina (50mg/cc = 200mg totali)
• 10 cc 1% lidocaina semplice (10mg/cc = 100 mg totali)
• 66 cc 0,9% SSN

KETOFOL 2-1:

In un volume di 100cc:

• 20 cc di propofol (10 mg/cc = 200 mg totali)
• 2 cc di ketamina (50mg/cc = 100mg totali)
• 10 cc 1% lidocaina semplice (10mg/cc = 100 mg totali)
• 0,9% SSN 68 cc

I volumi somministrati sono stati i seguenti:

Ketofol 1-1:

Bolo in tre minuti e subito inizia l'infusione a 0,03 cc/kg/min (60 μgr/kg/min di ketamina + 60 μgr/kg/min di propofol).

Ketofol 1-2:

Bolo in tre minuti e subito inizia l'infusione a 0,03 cc/kg/min (30 μgr/kg/min di ketamina + 60 μgr/kg/min di propofol).

Le infusioni sono state sospese 5 minuti prima della fine dell'intervento chirurgico.

I dati sono stati archiviati in un foglio di calcolo Microsoft Excel per la tabulazione e l'analisi da parte di uno dei ricercatori dietro lo studio.

Misurazioni Le dosi dei farmaci utilizzati sono state somministrate in base al peso ideale corretto (peso ideale + 40% della differenza tra peso reale e peso ideale). La soddisfazione dei pazienti e dei chirurghi è stata valutata in una scala a 5 item: estremamente soddisfatto, molto soddisfatto, né soddisfatto né insoddisfatto, insoddisfatto e molto insoddisfatto. La sedazione/analgesia è stata considerata riuscita se la procedura è stata completata senza la necessità di altri farmaci anestetici diversi dal protocollo e nessun effetto avverso ha obbligato alla sospensione della procedura. L'apnea è stata definita come cessazione della respirazione per almeno 20 secondi. L'ipotensione è stata definita come una diminuzione del 20% della pressione arteriosa media. La bradicardia è stata definita come un polso inferiore a due deviazioni standard al di sotto dei valori normali definiti dall'American Heart Association (AHA_ per il suo acronimo in inglese_). L'ipossia è stata definita da una saturazione di ossigeno inferiore al 90%.

Analisi dei dati I dati sono stati analizzati utilizzando Epi-Info (TM) 3.5.3.

LIMITAZIONI

Entro i limiti dello studio, la dimensione limitata del campione potrebbe aver influenzato l'incapacità dello studio di raggiungere una significatività statistica nelle differenze ottenute per la maggior parte dei parametri valutati tra i due gruppi. Ketofol non è stato confrontato con altri regimi di sedazione, analgesia e pertanto non può fornire alcuna rappresentazione in merito alla sua sicurezza ed efficacia rispetto ad altri schemi. Lo studio non è stato applicato alla popolazione pediatrica, che risponde favorevolmente alla somministrazione di ketamina. L'effetto avverso è stato registrato come qualsiasi manifestazione di agitazione, dolore, nausea, ecc., indipendentemente dalla gravità, che può esagerare l'incidenza di eventi avversi della combinazione ketamina-propofol.