Uso della metformina nel trattamento dell'obesità infantile

1. Obiettivo generale Studiare la prevalenza di disordini metabolici correlati a malattie non trasmissibili (NCD) tra i bambini obesi e valutare l'esito di due diverse modalità di gestione (metformina vs placebo insieme a modifiche della dieta e dell'attività fisica) tra i bambini obesi di età compresa tra 8 e 16 anni che vivono in Divisione educativa di Negombo della zona educativa di Negambo del distretto di Gampaha nello Sri Lanka.

1.1 Obiettivi specifici

1. Studiare la prevalenza degli squilibri metabolici correlati all'obesità tra i bambini obesi.
2. Per confrontare l'efficacia dell'uso di metformina vs placebo nel cambiamento del contenuto di grassi e BMI tra i bambini obesi.
3. Per confrontare l'efficacia nell'uso di metformina vs placebo nell'inversione della resistenza all'insulina e squilibri metabolici tra i bambini obesi.

2 Metodi 2.1 Disegno dello studio Uno studio prospettico di controllo con placebo randomizzato in doppio cieco

2.2 Soggetti e contesto di studio Scolari obesi (deviazione standard (DS) superiore a +2 del BMI rispetto all'età secondo gli standard dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS)) della zona educativa di Negombo del distretto di Gampaha.

I bambini obesi sono stati identificati in un programma di screening separato (sarà condotto durante il settembre-dicembre 2013 e lo Sri Lanka College of Paediatricians, il comitato etico di revisione ha approvato il protocollo di studio) svolto in questa stessa divisione educativa e sono invitati a partecipare a questo studio. Saranno esclusi i bambini non di origine srilankese o che non hanno intenzione di vivere in Sri Lanka durante il prossimo anno o che hanno una causa sottostante secondaria per il sovrappeso/obesità.

I genitori saranno informati dell'importanza di partecipare allo studio dal punto di ricevere il trattamento e partecipare alla ricerca (sarà fornito un foglio informativo scritto) e si otterrà il consenso scritto informato da parte dei genitori/tutori e il consenso del bambino. Qualsiasi genitore, bambino che desidera non partecipare sarà autorizzato a farlo.

2.3 Dimensione del campione e metodo di campionamento: saranno invitati tutti i bambini che sono stati rilevati come obesi in un precedente programma di screening e verrà reclutata una dimensione minima del campione di 120 bambini.

La dimensione del campione è calcolata, che tra i bambini obesi, una dimensione totale del campione di 60 partecipanti rileverebbe una differenza tra i gruppi di 0,09 unità di punteggio BMI SD (equivalente approssimativamente a una differenza di 2 kg/m2) con una potenza dell'80%. L'accantonamento dei partecipanti è stato fissato a 120 partecipanti per consentire fino al 50% di perdita al follow-up. Tuttavia, gli investigatori faranno il massimo sforzo per rintracciare i pazienti.

2.4 Misurazioni: questi bambini saranno invitati a partecipare a un programma di follow-up come parte del servizio clinico e della ricerca. I loro genitori saranno informati di portare i loro figli al Loins Club di Negambo Host, Diabetes Screening and Vocational Training Center, Negambo su appuntamento.

Le misurazioni saranno effettuate presso il Loins Club of Negambo Host, Diabetes Screening and Vocational Training Center, Negambo dopo un digiuno notturno. Saranno misurati altezza, peso, circonferenza vita e circonferenza fianchi. La percentuale di massa grassa sarà misurata utilizzando il test di bioimpedenza elettrica (BIA) utilizzando lo strumento InBody 230 di tipo piattaforma (InBody®, Biospace, Corea del Sud). Una volta misurato il valore dell'impedenza, l'acqua corporea totale sarà calcolata utilizzando l'equazione di previsione BIA validata localmente (Wickramasinghe et al 2008). Da Total Body Water (TBW), Fat Free Mass (FFM) e quindi Fat Mass (FM) è stata calcolata utilizzando il contenuto di acqua specifico per età e sesso di FFM (Lohman, 1989). La pressione sanguigna verrà misurata utilizzando uno sfigmomanometro a mercurio in posizione seduta dopo 10-15 minuti di riposo. I bambini maschi e femmine saranno valutati rispettivamente da investigatori maschi e femmine addestrati.

Gli squilibri metabolici saranno valutati mediante: colesterolo totale, livelli di LDL-C, livelli di HDL-C, trigliceridi, insulina, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) (8 ml di sangue in un flacone normale) sangue a digiuno zucchero (2 ml di sangue in un flacone contenente NaF). Il test di tolleranza al glucosio orale (OGTT) verrà eseguito dopo aver somministrato glucosio anidro da 1,75 g (1,92 g di glucosio monoidrato) a un massimo di 75 g (massimo 82,5 g di glucosio monoidrato) e il sangue verrà prelevato 2 ore dopo per la glicemia casuale (2 ml di sangue in un flacone contenente NaF) e insulina sierica (2 ml di sangue in un flacone semplice). Il siero verrà separato immediatamente e conservato a -20 gradi Celsius e l'analisi verrà eseguita presso il Loins Club of Negambo Host, Diabetes Screening and Vocational Training Center, Negambo in lotti. Il sangue verrà prelevato dopo aver applicato la crema anestetica alla lidocaina (Emla®).

L'insulino-resistenza sarà calcolata utilizzando il modello omeostatico Insulin Resistance (HOMA-IR= glicemia a digiuno × insulina a digiuno ÷ 22.5) (Matthews et al 1985). Verrà eseguita un'ecografia dell'addome per identificare la steatosi epatica da un consulente radiologo.

La stadiazione puberale sarà valutata utilizzando grafici visivi (Morris e Udry 1980). Alle ragazze verrà mostrato un diagramma raffigurante le diverse fasi di crescita del seno e dei peli pubici e verrà chiesto loro di abbinarlo al proprio (quando necessario cercheranno l'assistenza della madre). Allo stesso modo ai ragazzi vengono mostrati i diagrammi dei genitali esterni e dei peli pubici e da abbinare ai propri. La dimensione del testicolo sarà misurata dall'esaminatore utilizzando l'orchidometro di Prader. Se sia il soggetto che i genitori non fossero sicuri della stadiazione, con il consenso, l'esaminatore esaminerebbe e verrebbe effettuata la corretta valutazione dello stadio puberale. Le misurazioni e gli esami nelle ragazze e nei ragazzi saranno effettuati rispettivamente da investigatori donne e uomini.

L'intero progetto sarà attentamente supervisionato da due Consulenti pediatri e dopo il completamento dello studio i bambini che necessitano di follow-up riceveranno i servizi o, se desiderano essere seguiti presso un istituto diverso, verranno indirizzati con un rapporto completo.

2.5 Randomizzazione: una volta che l'obesità e il sovrappeso sono stati diagnosticati e studiati, verranno assegnati in modo casuale a uno dei due protocolli di gestione su base 1:1. I bambini saranno classificati in base al sesso e ai gruppi di età; 8-10.99; 11-13.99; 14-16 anni. Utilizzando una griglia per ciascuna età di ciascun sesso, in sequenza verranno assegnati a ricevere il protocollo di gestione I o II. Solo gli investigatori sul campo avranno informazioni sull'assegnazione. Questo è; Gruppo I Dieta strutturata + Attività fisica + Metformina Gruppo II Dieta strutturata + Attività fisica + Placebo

I consigli dietetici saranno dati da un nutrizionista qualificato. Si baserà sulle linee guida dietetiche basate sugli alimenti prodotte dal Ministero della Salute (Jayatissa e Wickramasinghe, 2011). La guida alle dimensioni delle porzioni in base all'età verrà fornita a genitori e figli e li guiderà sul volume che dovrebbero mangiare.

L'allenamento di attività fisica sarà condotto da un istruttore qualificato di attività fisica. Ad ogni studente verrà assegnata una routine quotidiana di attività fisica di 20-30 minuti. Il programma sarebbe di 3 tipi diversi in base alla loro età (11-13 e 14-16. Il programma di allenamento verrà cambiato ogni mese per rompere la monotonia. Ci saranno 4 programmi di allenamento così diversi.

Farmaci: i bambini di età compresa tra 8 e 10,99 anni riceveranno metformina. Inizialmente ai bambini verranno somministrati 250 mg di metformina al giorno per una settimana e aumentati a 250 mg due volte al giorno per una settimana e successivamente a 500 mg due volte al giorno. I bambini di età compresa tra 11 e 16 anni riceveranno inizialmente 500 mg di metformina al giorno per una settimana, che verranno aumentati a 500 mg due volte al giorno per una settimana e poi a 1 g due volte al giorno. Ai bambini verrà chiesto di assumere farmaci durante i pasti mattutini e serali per ridurre gli effetti collaterali gastrointestinali e il rischio di ipoglicemia. La risposta al farmaco sarà valutata prima di ogni revisione della dose e monitorerà tutti i possibili eventi avversi.

Lo studio sarà monitorato da un comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza composto da un pediatra, un endocrinologo pediatrico e un biostatistico.

Sia il nutrizionista che l'allenatore fisico saranno ciechi rispetto ai farmaci che i bambini riceveranno.

Un gruppo di controllo senza trattamento non sarà impiegato in quanto non sarebbe etico non fare alcun intervento quando viene fatta la diagnosi di obesità. Viene somministrato un placebo per superare qualsiasi effetto psicologico della somministrazione di farmaci. metformina e placebo saranno prodotti dalla State Pharmaceutical Manufacturing Company (SPMC). La compressa placebo sarà simile alla metformina in tutti gli aspetti tranne che per contenere il composto farmacologico attivo.

Questi bambini saranno rivisti due settimane dopo l'inizio della terapia e la dose sarà rivista e successivamente mensilmente al fine di garantire la conformità e identificare eventuali eventi avversi e affrontare i problemi. Inoltre, saranno contattati telefonicamente, settimanalmente durante il primo mese e successivamente ogni due settimane per affrontare dubbi/problemi e anche per motivarli a mantenere la conformità a un livello superiore. Ad ognuna di queste visite verrà valutata l'antropometria e la composizione corporea, mentre le indagini ematiche verranno ripetute a 6 e 12 mesi. Ad ogni valutazione si terrà un incontro one to one.

2.6 Statistiche La distribuzione degli squilibri metabolici sarà descritta utilizzando statistiche descrittive. I coefficienti di correlazione di Spearman saranno utilizzati per valutare la relazione tra la percentuale di grasso e gli squilibri metabolici correlati a NCD, nonché le misurazioni antropometriche e gli squilibri metabolici. I confronti dei valori medi di queste misure saranno effettuati utilizzando test t.