二甲双胍在治疗儿童肥胖症中的应用

1. 总体目标 研究肥胖儿童中非传染性疾病 (NCD) 相关代谢紊乱的患病率，并评估生活在 8 至 16 岁肥胖儿童中两种不同管理方式（二甲双胍与安慰剂以及饮食和身体活动变化）的结果斯里兰卡加姆珀哈区尼甘布教育区尼甘布教育部。

1.1 具体目标

1. 研究肥胖儿童中肥胖相关代谢紊乱的患病率。
2. 比较使用二甲双胍与安慰剂对肥胖儿童脂肪含量和 BMI 变化的有效性。
3. 比较二甲双胍与安慰剂在逆转肥胖儿童胰岛素抵抗和代谢紊乱方面的有效性。

2 方法 2.1 研究设计 双盲随机前瞻性安慰剂对照研究

2.2 受试者和研究背景 来自加姆珀哈区尼甘布教育区的肥胖（根据世界卫生组织 (WHO) 标准，BMI 与年龄的标准偏差 (SD) 超过 +2）学童。

肥胖儿童已在同一教育部门开展的单独筛查计划（将于 2013 年 9 月至 2013 年 12 月期间开展，斯里兰卡儿科学院，伦理审查委员会已批准该研究方案）中被确定，并被邀请参加这项研究。 非斯里兰卡血统或未来一年不打算住在斯里兰卡或有超重/肥胖的次要潜在原因的儿童将被排除在外。

父母将被告知从接受治疗和参与研究的角度来看参与研究的重要性（将提供书面信息表），并获得父母/监护人的知情书面同意和儿童的同意。 任何不想参加的家长、孩子都可以参加。

2.3 样本量及抽样方法：邀请所有在前期筛查项目中被检测出肥胖的儿童，最小样本量为120名儿童。

计算样本量，即在肥胖儿童中，60 名参与者的总样本量将检测到 0.09 BMI SD 评分单位的组间差异（大约相当于 2 kg/m2 差异），功效为 80%。 参与者应计人数设定为 120 名参与者，以允许多达 50% 的失访。 但是，调查人员将尽最大努力追踪患者。

2.4 测量：作为临床服务和研究的一部分，这些孩子将被邀请参加后续计划。 他们的父母将被告知带他们的孩子预约到 Negambo Host 的 Loins Club，糖尿病筛查和职业培训中心。

禁食过夜后，测量将在 Negambo Host 的腰部俱乐部、糖尿病筛查和职业培训中心、Negambo 进行。 将测量身高、体重、腰围和臀围。 将使用平台类型 InBody 230 仪器（InBody®, Biospace, South Korea）使用生物电阻抗 (BIA) 测定来测量脂肪量百分比。 测量阻抗值后，将使用本地验证的 BIA 预测方程（Wickramasinghe 等人，2008 年）计算全身水分。 从全身水分 (TBW)、无脂肪质量 (FFM) 和脂肪质量 (FM) 是使用 FFM 的年龄和性别特定水含量计算的 (Lohman, 1989)。 休息 10-15 分钟后，将使用水银血压计在坐姿下测量血压。 男性和女性儿童将分别由经过培训的男性和女性调查员进行评估。

代谢紊乱将通过以下方式评估：总胆固醇、LDL-C 水平、HDL-C 水平、甘油三酯、胰岛素、丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（8 毫升血液放入普通瓶中） 空腹血糖（将 2 毫升血液放入装有 NaF 的瓶子中）。 口服葡萄糖耐量试验（OGTT）测试将在给予无水葡萄糖 1.75g（1.92g 一水葡萄糖）至最大 75g（最大 82.5g 一水葡萄糖）后进行，2 小时后将采集血液用于随机血糖（2ml血液放入含有 NaF 的瓶子中）和血清胰岛素（2 毫升血液放入普通瓶中）。 血清将立即分离并储存在-20 摄氏度，分析将在尼甘布的腰部俱乐部、糖尿病筛查和职业培训中心、尼甘布分批进行。 在使用利多卡因 (Emla®) 麻醉霜后抽血。

将使用稳态模型胰岛素抵抗（HOMA-IR= 空腹血糖 × 空腹胰岛素 ÷ 22.5）计算胰岛素抵抗（Matthews 等人，1985 年）。 放射科顾问将对腹部进行超声扫描，以确定肝脂肪变性。

青春期分期将使用视觉图表进行评估（Morris 和 Udry 1980）。 将向女孩展示描绘乳房和阴毛不同生长阶段的图表，并要求她们将其与自己的相匹配（必要时会寻求母亲的帮助）。 同样，向男孩展示外生殖器和阴毛的图表，并与他们自己的相匹配。 睾丸的大小将由检查者使用 Prader 睾丸计测量。 如果受试者和父母都不确定分期，经同意，检查者将检查并做出正确的青春期分期评估。 女孩和男孩的测量和检查将分别由女性和男性调查员进行。

整个项目将由两名顾问儿科医生密切监督，完成研究后，将向需要跟进的儿童提供服务，或者如果他们希望在不同的机构接受跟进，将提交一份完整的报告。

2.5 随机化：一旦诊断出肥胖和超重并进行调查，他们将按照 1:1 的比例随机分配到任一管理方案中。 儿童将根据性别和年龄组进行分类； 8-10.99; 11-13.99； 14-16 岁。 对每个性别的每个年龄使用一个网格，他们将按顺序分配到接受管理协议 I 或 II。 只有实地调查员才会有分配信息。 那是; I 组结构化饮食+体育活动+二甲双胍 II 组结构化饮食+体育活动+安慰剂

训练有素的营养师将提供饮食建议。 它将基于卫生部制定的以食物为基础的膳食指南（Jayatissa 和 Wickramasinghe，2011 年）。 将向父母和孩子提供基于年龄的份量指南，并指导他们应该吃多少。

体育活动训练将由合格的体育活动教练进行。 每个学生每天进行 20-30 分钟的体育锻炼。 该计划将根据他们的年龄分为 3 种不同类型（11-13 岁和 14-16 岁。 为了打破单调，每个月都会更换锻炼计划。 将有 4 种不同的锻炼计划。

用药：8-10.99 岁的儿童将服用二甲双胍。 最初，儿童将每天服用 250 毫克的二甲双胍，持续一周，然后增加到 250 毫克，每天两次，持续一周，然后增加到 500 毫克，每天两次。 11-16 岁的儿童最初将每天服用 500 毫克的二甲双胍，持续一周，然后增加到 500 毫克，每天两次，持续一周，然后增加到 1 克，每天两次。 儿童将被要求在早餐和晚餐时服用药物，以减少胃肠道副作用和低血糖风险。 在每次剂量修改之前将评估对药物的反应，并将监测所有可能的不良事件。

该研究将由数据和安全监测委员会监测，该委员会由儿科医生、儿科内分泌学家和生物统计学家组成。

营养师和体育教练都不知道孩子将接受的药物治疗。

将不会采用未进行治疗的对照组，因为在做出肥胖诊断时不进行任何干预是不道德的。 给予安慰剂以克服服用药物的任何心理影响。 二甲双胍和安慰剂将由国家制药公司 (SPMC) 生产。 除了含有活性药理化合物外，安慰剂片在所有方面都与二甲双胍相似。

将在治疗开始两周后对这些儿童进行检查，并修改剂量，此后每月进行一次检查，以确保依从性并确定任何不良事件并解决问题。 此外，他们将通过电话联系，第一个月每周一次，之后每两周一次，以解决疑虑/问题，并激励他们保持更高水平的合规性。 在每次访问中，将评估人体测量学和身体成分，同时将在 6 个月和 12 个月时重复进行血液调查。 在每次评估中，将举行一对一的会议。

2.6 统计 代谢紊乱的分布将使用描述性统计来描述。 斯皮尔曼相关系数将用于评估脂肪百分比和与非传染性疾病相关的代谢紊乱之间的关系，以及人体测量和代谢紊乱之间的关系。 将使用 t 检验对这些测量值的平均值进行比较。