Esercizio post trapianto di midollo osseo (ExP-BMT)

SCOPO: Il nostro obiettivo a lungo termine è quello di condurre uno studio clinico randomizzato per indagare se un intervento di esercizio fisico supervisionato prescritto da un medico in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali (alloHSCT) nell'ambito del programma di leucemia/trapianto di midollo osseo (LBMT) di BC si traduce in un miglioramento della QoL rispetto a nessun intervento. Questo studio attuale è uno studio pilota con l'obiettivo principale di determinare la fattibilità, compreso il reclutamento, il mantenimento e l'adesione, di fornire un tale intervento come standard di cura.

IPOTESI:

1. L'intervento di esercizio prescritto dal medico sarà fattibile in termini di reclutamento (obiettivo di 20 pazienti reclutati durante il periodo di studio), ritenzione (≥70%) e aderenza (≥70%) dei partecipanti.
2. L'intervento sarà sicuro e altamente accettabile per i partecipanti.

GIUSTIFICAZIONE: Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (alloHSCT) è utilizzato per il trattamento di malattie ematopoietiche maligne e non maligne tra cui leucemia, linfoma e sindromi da insufficienza del midollo osseo. I recenti progressi nell'alloHSCT hanno portato a un miglioramento della sopravvivenza libera da recidiva e globale (OS); tuttavia alloHSCT rimane associato a significativa morbilità tra cui la malattia cronica del trapianto contro l'ospite (GVHD), complicanze infettive e immunitarie, prestazioni fisiche e funzionamento ridotti a causa di decondizionamento, sarcopenia e perdita ossea e livelli particolarmente elevati di affaticamento e stress psicosociale , che hanno un impatto negativo sulla qualità della vita (QoL) dei pazienti. C'è un numero crescente di prove che sottolineano che l'attività fisica (PA) può essere un fattore modificabile dello stile di vita che ha il potenziale per influenzare positivamente la QoL, il funzionamento fisico e altri esiti relativi alla salute nei sopravvissuti al trapianto. Attualmente i pazienti alloHSCT in Canada, incluso in BC, hanno scarso accesso a programmi di esercizi che affrontano le barriere uniche all'interno di questa popolazione, in particolare durante il primo periodo post-trapianto, dove il bisogno è maggiore. Questi includono preoccupazioni sull'utilizzo di una palestra pubblica a causa di uno stato immunocompromesso, supervisione da parte di professionisti qualificati e capacità di esercitare con un basso numero di sangue e altre complicazioni post-trapianto.

OBIETTIVI:

1. Determinare la fattibilità (reclutamento, conservazione e adesione) di fornire un intervento di esercizio supervisionato prescritto dal medico nei destinatari di alloHSCT come standard di cura.
2. Per valutare i cambiamenti nella qualità della vita correlata alla salute (HRQoL), affaticamento, funzionamento fisico, composizione corporea, biomarcatori della ricostituzione immunitaria e tossicità correlata alla terapia con l'istituzione di un intervento di esercizio supervisionato prescritto dal medico nei riceventi alloHSCT.

METODO DI RICERCA:

Disegno dello studio e popolazione: questo studio è uno studio pilota prospettico pre-post test a braccio singolo per valutare la fattibilità dell'intervento. I partecipanti idonei sono adulti di età ≥ 18 anni sottoposti a alloHSCT per qualsiasi indicazione attraverso il programma LBMT di BC presso VGH. I partecipanti devono essere in grado di compilare i questionari in inglese. I partecipanti saranno esclusi se hanno controindicazioni all'ingresso in un programma di esercizi (ad es. Problema muscoloscheletrico o non autorizzati per l'esercizio dal medico curante). I partecipanti idonei saranno identificati dai loro medici trapiantati e il consenso informato sarà ottenuto dal gruppo di ricerca.

Intervento: alla dimissione dall'unità di degenza, i partecipanti riceveranno un'introduzione pratica da parte di uno specialista dell'esercizio e iscritti all'intervento di esercizio di 12 settimane. L'intervento semi-supervisionato è un programma progressivo con l'obiettivo di tre sessioni di esercizi aerobici e due di resistenza a settimana. L'esercizio aerobico consisterà in 20-40 minuti di bicicletta utilizzando una cyclette situata su CP6 (con o senza supervisione) o camminata veloce a casa. L'esercizio di resistenza includerà esercizi per gli arti superiori e inferiori con bande elastiche (8-20 ripetizioni, 2 o 3 serie). I pazienti completeranno almeno una sessione aerobica e di resistenza supervisionata a settimana con l'istruttore di esercizi e completeranno un registro giornaliero del loro esercizio, inclusi aderenza, eventi avversi e sintomi. Alla sessione supervisionata settimanale, lo specialista dell'esercizio esaminerà l'adesione all'intervento e fornirà supporto per le domande e il superamento delle barriere identificate all'adesione. Le controindicazioni per l'inizio di una sessione di allenamento includeranno infezione attiva (temperatura > 38°C), forte dolore, nausea e vertigini, conta piastrinica < 20.000/uL e Hb < 80 g/L. Le sessioni di allenamento verranno interrotte se si verificano dolore, vertigini o altre controindicazioni. Queste controindicazioni sono in linea con precedenti studi sull'esercizio in questa popolazione che sono stati ritenuti sicuri.

Raccolta dati ed endpoint: le valutazioni di follow-up avverranno al basale (visita pre-BMT), alla dimissione dal reparto di degenza (entro la prima settimana di partecipazione al CP6), giorno 60 e giorno 100 post-BMT (circa 12 settimane ).

Dati demografici al basale: i dati demografici saranno raccolti dalle interviste ai pazienti al basale, inclusa l'età, altre condizioni di salute e livelli di attività fisica prima dell'HSCT. Le variabili mediche e di trapianto saranno ottenute dalle cartelle cliniche dei pazienti.

HRQoL: la QoL dei pazienti sarà valutata dal questionario sulla qualità della vita dell'Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro (EORTC QLQ-C30), che valuta diversi fattori di HRQoL in 5 sottoscale/item funzionali e 9 relativi ai sintomi, nonché un punteggio globale di HRQoL. Questo strumento è stato ampiamente utilizzato nella popolazione HSCT, incluso in 6 dei 7 studi identificati nella nostra revisione sistematica e meta-analisi degli effetti dell'esercizio sulla HRQoL nei pazienti HSCT.

Valutazione funzionale: le PFT verranno eseguite al basale e al giorno 100 come già standard di cura. L'idoneità aerobica sarà valutata utilizzando il protocollo del test del cammino di 6 minuti (6MWT) dall'American Thoracic Society. Questo test è stato ampiamente utilizzato negli studi clinici di esercizio per stimare la capacità aerobica ed è stato testato nella popolazione HSCT. La forza muscolare sarà valutata dal supporto della sedia di 30 secondi (estremità inferiore), che è un componente del test Fitness del Senior, e dalla forza di presa (estremità superiore). La mobilità sarà misurata dal time-up-and go test. Questo test sarà completato su CP6 dallo specialista dell'esercizio.

Analisi della composizione corporea: verranno misurati l'altezza in piedi, il peso corporeo e la circonferenza della vita e dei fianchi. Il test della densità minerale ossea (BMD) al basale, i livelli di 1,25-OH vitamina D e calcio e la scansione di assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA) vengono eseguiti dal Dr. Kendler, prima del trapianto e al giorno +100 come standard di cura. La scansione DXA è uno strumento ben convalidato che misura in modo accurato e preciso la composizione magra, grassa e minerale e ha una serie di punti di forza rispetto ad altre modalità di misurazione della composizione corporea.

Funzione immunitaria: i marcatori della funzione immunitaria tra cui conta totale dei globuli bianchi, conta dei linfociti, sottoinsiemi CD4+ e CD8+ di linfociti T e cellule T regolatorie saranno testati pre-BMT e al giorno 100. Questi marcatori sono stati precedentemente valutati in studi sugli interventi di esercizio nei pazienti HSCT con risultati incoerenti.

ANALISI STATISTICA

Scopo primario (Obiettivo 1): per l'RCT più ampio, la dimensione del campione si basa su un cambiamento medio atteso nella HRQoL globale nel gruppo di intervento di 5 punti e deviazioni standard dalla letteratura basate su studi precedenti utilizzando il questionario EORTC-QLQ-C30. Saremmo in grado di rifiutare l'ipotesi nulla che la variazione media della HRQoL globale tra i gruppi di intervento e di controllo sia uguale con una potenza dell'80% se iscriviamo 41 pazienti in ciascun gruppo. La probabilità di errore di tipo I associata a questo test di questa ipotesi nulla è 0,05 ed è bilaterale. Per tenere conto di un tasso di abbandono massimo del 30% (basato su una mortalità correlata al trapianto prevista del 20% e un tasso di abbandono del 10%), prevediamo di arruolare 120 pazienti (60 in ciascun gruppo) nel più ampio RCT. Questo può essere modificato sulla base dei risultati dello studio in corso. Obiettivi specifici di fattibilità di questo studio sono:

1. Per determinare i tassi di reclutamento dello studio: lo studio sarà considerato fattibile se reclutiamo 20 partecipanti. Negli ultimi 5 anni, il numero medio di alloHSCT eseguiti presso VGH attraverso il programma LBMT di BC è stato di 90 all'anno, con una media di circa 30 trapianti per periodo di 4 mesi. Sulla base di un periodo preparatorio di 2 mesi, reclutamento su un periodo di 4 mesi, requisito di 100 giorni (3-4 mesi) di follow-up dall'ultimo paziente arruolato e tempo per le analisi (vedi Cronologia del progetto), 20 pazienti sono un ragionevole obiettivo di reclutamento per questo studio pilota. Ciò si traduce in 20 pazienti per un periodo di 4 mesi, il che significherebbe un minimo di 2 anni per reclutare 120 pazienti per lo studio più ampio. Il tasso di assunzione sarà valutato a un punteggio intermedio di 2 mesi. Se di seguito anticipato, esamineremo con il nostro team gli ostacoli al reclutamento e modificheremo la strategia di reclutamento.
2. Per determinare i tassi di ritenzione dello studio: questo studio sarà considerato fattibile se ≥ 70% del campione completa la valutazione del giorno 100. Studi precedenti hanno dimostrato che il 72%38 e il 77%40 dei pazienti completano la valutazione finale, formando la base della nostra stima.
3. Per determinare l'aderenza dell'intervento di esercizio: l'intervento sarà considerato fattibile se i partecipanti completano ≥ 70% del numero prescritto di sessioni di esercizio alla fine del follow-up. I dati precedenti indicano che l'adesione agli interventi PA nei pazienti alloHSCT è dell'85%, con un range compreso tra il 68% e il 90%.24 Abbiamo ridotto al 70% a causa dell'acuità medica dei partecipanti e delle possibili richieste di tempo concorrenti di trattamenti medici attivi.
4. Il reclutamento e la fidelizzazione saranno riassunti utilizzando un diagramma di flusso CONSORT (http://www.consort-statement.org/). L'analisi degli obiettivi di fattibilità sarà descrittiva o basata su stime con intervalli di confidenza al 95%.

Scopo secondario (Obiettivo 2): Le statistiche descrittive saranno riportate come medie e deviazioni standard per variabili continue e numero (%) per variabili categoriali. I cambiamenti nelle variabili di risultato dal basale al giorno 100 saranno analizzati utilizzando un test t per campioni accoppiati (dati continui), test dei ranghi con segno di Wilcoxon (dati ordinali) o test di McNemar (dati categorici). Per le variabili valutate anche alla dimissione e al giorno 60, verrà utilizzata un'analisi della varianza a misure ripetute. Le analisi dei sottogruppi saranno condotte per i pazienti in base all'intensità del regime di condizionamento (mieloablativo rispetto a intensità ridotta) e in base al fatto che i pazienti ricevano o meno una terapia con glucocorticoidi. L'analisi statistica verrà eseguita utilizzando STATA versione 12.1 (College Station, TX) e si assumerà un tasso di errore di tipo I di 0,05 per tutti i test statistici. Il metodo Bonferroni verrà utilizzato per regolare il livello di significatività per test multipli di esiti secondari in modo che il livello complessivo sia alfa=0,05.