Ćwiczenia po przeszczepie szpiku kostnego (ExP-BMT)

CEL: Naszym długoterminowym celem jest przeprowadzenie randomizowanego badania klinicznego w celu zbadania, czy zalecona przez lekarza nadzorowana interwencja ruchowa u pacjentów po allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych (alloHSCT) w ramach programu przeszczepu białaczki/przeszczepu szpiku kostnego (LBMT) BC skutkuje poprawą jakości życia w porównaniu z brakiem interwencji. Obecne badanie jest badaniem pilotażowym, którego głównym celem jest określenie wykonalności, w tym rekrutacji, zatrzymania i przestrzegania zaleceń, dostarczenia takiej interwencji jako standardu opieki.

HIPOTEZY:

1. Zalecona przez lekarza interwencja ruchowa będzie wykonalna pod względem rekrutacji (docelowo 20 pacjentów rekrutowanych w okresie badania), zatrzymania (≥70%) i przestrzegania zaleceń (≥70%) uczestników.
2. Interwencja będzie bezpieczna i wysoce akceptowalna dla uczestników.

UZASADNIENIE: Allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (alloHSCT) jest stosowany w leczeniu złośliwych i niezłośliwych chorób układu krwiotwórczego, w tym białaczek, chłoniaków i zespołów niewydolności szpiku kostnego. Niedawne postępy w alloHSCT doprowadziły do ​​poprawy przeżycia wolnego od nawrotów i przeżycia całkowitego (OS); jednak alloHSCT nadal wiąże się ze znaczną chorobowością, w tym przewlekłą chorobą przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD), powikłaniami infekcyjnymi i immunologicznymi, obniżoną sprawnością fizyczną i funkcjonowaniem z powodu utraty kondycji, sarkopenii i utraty masy kostnej, a szczególnie wysokim poziomem zmęczenia i stresu psychospołecznego , z których wszystkie negatywnie wpływają na jakość życia pacjentów (QoL). Istnieje coraz więcej dowodów podkreślających, że aktywność fizyczna (PA) może być jednym z modyfikowalnych czynników stylu życia, który może pozytywnie wpływać na QoL, funkcjonowanie fizyczne i inne wyniki zdrowotne u osób, które przeżyły HSCT. Obecnie pacjenci alloHSCT w Kanadzie, w tym w BC, mają niewielki dostęp do programów ćwiczeń, które usuwają unikalne bariery w tej populacji, szczególnie we wczesnym okresie po przeszczepie, kiedy potrzeba jest największa. Należą do nich obawy dotyczące korzystania z publicznej siłowni ze względu na stan obniżonej odporności, nadzór przeszkolonych specjalistów oraz możliwość ćwiczeń z niską morfologią krwi i innymi powikłaniami po przeszczepie.

CELE:

1. Aby określić wykonalność (rekrutację, utrzymanie i przestrzeganie zaleceń) dostarczenia zalecanej przez lekarza nadzorowanej interwencji ruchowej u biorców alloHSCT jako standardowej opieki.
2. Ocena zmian jakości życia związanej ze zdrowiem (HRQoL), zmęczenia, funkcjonowania fizycznego, składu ciała, biomarkerów odbudowy immunologicznej i toksyczności związanej z terapią z instytucją nadzorowanej przez lekarza interwencji wysiłkowej u biorców alloHSCT.

METODA BADAŃ:

Projekt badania i populacja: To badanie jest prospektywnym, jednoramiennym badaniem pilotażowym typu pre-post, mającym na celu ocenę wykonalności interwencji. Kwalifikujący się uczestnicy to osoby dorosłe w wieku ≥ 18 lat poddawane alloHSCT z dowolnego wskazania w ramach programu LBMT BC w VGH. Uczestnicy muszą być w stanie wypełnić kwestionariusze w języku angielskim. Uczestnicy zostaną wykluczeni, jeśli będą mieli przeciwwskazania do udziału w programie ćwiczeń (tj. problemy z układem mięśniowo-szkieletowym lub brak zgody lekarza prowadzącego na ćwiczenia). Kwalifikujący się uczestnicy zostaną zidentyfikowani przez swoich lekarzy transplantologów, a zespół badawczy uzyska świadomą zgodę.

Interwencja: Przy wypisie z oddziału szpitalnego uczestnicy otrzymają praktyczne wprowadzenie od specjalisty ds. ćwiczeń i zostaną zapisani na 12-tygodniową interwencję ruchową. Częściowo nadzorowana interwencja to progresywny program, którego celem są trzy sesje ćwiczeń aerobowych i dwie sesje ćwiczeń oporowych tygodniowo. Ćwiczenia aerobowe będą polegały na 20-40 minutach jazdy na rowerze stacjonarnym znajdującym się na PK6 (z nadzorem lub bez nadzoru) lub szybkim marszu w domu. Ćwiczenia oporowe będą obejmowały ćwiczenia kończyn górnych i dolnych z taśmami rozciągającymi (8-20 powtórzeń, 2 lub 3 serie). Pacjenci ukończą co najmniej jedną nadzorowaną sesję aerobową i oporową tygodniowo z trenerem ćwiczeń i sporządzą dzienny dziennik ćwiczeń, w tym przestrzeganie zaleceń, zdarzenia niepożądane i objawy. Podczas cotygodniowej nadzorowanej sesji specjalista ds. ćwiczeń dokona przeglądu stosowania się do interwencji i udzieli wsparcia w zakresie pytań i pokonywania zidentyfikowanych barier w przestrzeganiu zaleceń. Przeciwwskazaniem do rozpoczęcia sesji treningowej będzie czynna infekcja (temperatura > 38oC), silny ból, nudności i zawroty głowy, liczba płytek krwi < 20 000/uL i Hb < 80 g/L. Sesje ćwiczeń zostaną przerwane w przypadku wystąpienia bólu, zawrotów głowy lub innych przeciwwskazań. Te przeciwwskazania są zgodne z wcześniejszymi badaniami ćwiczeń w tej populacji, które uznano za bezpieczne.

Zbieranie danych i punkty końcowe: Oceny kontrolne będą miały miejsce na początku badania (wizyta przed BMT), przy wypisie z oddziału szpitalnego (w ciągu pierwszego tygodnia uczestnictwa w CP6), w 60. i 100. dniu po BMT (około 12 tygodni ).

Wyjściowe dane demograficzne: Dane demograficzne zostaną zebrane podczas wywiadów z pacjentami na początku badania, w tym wieku, innych schorzeń i poziomów aktywności fizycznej przed HSCT. Zmienne medyczne i transplantacyjne będą pozyskiwane z dokumentacji medycznej pacjentów.

HRQoL: QoL pacjentów zostanie oceniona przez Kwestionariusz Jakości Życia Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Nowotworów (EORTC QLQ-C30), który ocenia różne czynniki HRQoL w 5 podskalach czynnościowych i 9 podskalach/elementach, a także w skali globalnej HRQoL. To narzędzie było szeroko stosowane w populacji HSCT, w tym w 6 z 7 badań zidentyfikowanych w naszym przeglądzie systematycznym i metaanalizie wpływu ćwiczeń na HRQoL u pacjentów HSCT.

Ocena funkcjonalna: PFT zostaną wykonane na początku badania iw dniu 100, jak to już jest standardem opieki. Wydolność tlenowa zostanie oceniona za pomocą protokołu 6-minutowego testu marszu (6MWT) opracowanego przez American Thoracic Society. Ten test był szeroko stosowany w klinicznych próbach wysiłkowych w celu oszacowania wydolności tlenowej i został przetestowany w populacji HSCT. Siła mięśni zostanie oceniona poprzez 30-sekundowe stanie na krześle (kończyna dolna), które jest składową testu sprawnościowego Seniora, oraz siłę chwytu (kończyna górna). Mobilność będzie mierzona testem „time-up-and-go”. Ten test zostanie zakończony na CP6 przez specjalistę od ćwiczeń.

Analiza składu ciała: zostanie zmierzony wzrost, masa ciała oraz obwód talii i bioder. Wyjściowe badanie gęstości mineralnej kości (BMD), poziomy 1,25-OH witaminy D i wapnia oraz skan absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii (DXA) są wykonywane przez dr Kendlera, przed przeszczepem i w dniu +100 jako standard opieka. Skan DXA jest dobrze sprawdzonym narzędziem, które dokładnie i precyzyjnie mierzy skład beztłuszczowy, tłuszczowy i mineralny oraz ma wiele mocnych stron w porównaniu z innymi metodami pomiaru składu ciała.

Czynność immunologiczna: Markery funkcji odpornościowej, w tym całkowita liczba białych krwinek, liczba limfocytów, podzbiory limfocytów T CD4+ i CD8+ oraz komórki regulatorowe T zostaną przetestowane przed BMT i w dniu 100. Markery te były wcześniej oceniane w badaniach interwencji wysiłkowych u pacjentów HSCT z niespójnymi wynikami.

ANALIZA STATYSTYCZNA

Główny cel (Cel 1): W przypadku większego RCT wielkość próby opiera się na oczekiwanej średniej zmianie globalnej HRQoL w grupie interwencyjnej wynoszącej 5 punktów i odchyleniach standardowych od literatury na podstawie wcześniejszych badań z wykorzystaniem kwestionariusza EORTC-QLQ-C30. Bylibyśmy w stanie odrzucić hipotezę zerową, że średnia zmiana globalnej HRQoL między grupami interwencyjnymi i kontrolnymi jest równa mocy 80%, jeśli zapiszemy 41 pacjentów w każdej grupie. Prawdopodobieństwo błędu typu I związane z tym testem tej hipotezy zerowej wynosi 0,05 i jest dwustronne. Aby uwzględnić maksymalny wskaźnik rezygnacji wynoszący 30% (w oparciu o oczekiwaną śmiertelność związaną z przeszczepami wynoszącą 20% i wskaźnik rezygnacji wynoszący 10%), planujemy zapisać 120 pacjentów (60 w każdej grupie) do większego RCT. Można to zmodyfikować w oparciu o wyniki obecnego badania. Konkretne cele wykonalności tego badania to:

1. Aby określić wskaźniki rekrutacji do badania: Badanie zostanie uznane za wykonalne, jeśli zrekrutujemy 20 uczestników. W ciągu ostatnich 5 lat średnia liczba alloHSCT wykonywanych w VGH w ramach programu LBMT BC wynosiła 90 rocznie, co daje średnio około 30 przeszczepów w okresie 4 miesięcy. Na podstawie 2-miesięcznego okresu przygotowawczego, rekrutacji trwającej 4 miesiące, wymogu 100-dniowej (3-4-miesięcznej) obserwacji od ostatniego zarejestrowanego pacjenta oraz czasu na analizy (patrz Harmonogram projektu), 20 pacjentów jest rozsądny cel rekrutacyjny dla tego badania pilotażowego. Przekłada się to na 20 pacjentów w okresie 4 miesięcy, co oznaczałoby co najmniej 2 lata na rekrutację 120 pacjentów do większego badania. Wskaźnik rekrutacji zostanie oceniony na podstawie oceny pośredniej wynoszącej 2 miesiące. Jeśli nie przewidujemy tego poniżej, wraz z naszym zespołem dokonamy przeglądu barier w rekrutacji i zmodyfikujemy strategię rekrutacji.
2. Aby określić współczynniki retencji w badaniu: To badanie zostanie uznane za wykonalne, jeśli ≥ 70% próby ukończy ocenę w 100. dniu. Wcześniejsze badania wykazały, że 72%38 i 77%40 pacjentów kończy ostateczną ocenę, co stanowi podstawę naszych szacunków.
3. Aby określić przestrzeganie zaleceń dotyczących interwencji ruchowej: interwencja zostanie uznana za wykonalną, jeśli uczestnicy wykonają ≥ 70% zalecanej liczby sesji ćwiczeń na koniec obserwacji. Wcześniejsze dane wskazują, że stosowanie się do interwencji PA u pacjentów alloHSCT wynosi 85%, w zakresie od 68% do 90%.24 Zmniejszyliśmy do 70% ze względu na stan zdrowia uczestników i możliwe konkurencyjne wymagania czasowe aktywnych zabiegów medycznych.
4. Rekrutacja i retencja zostaną podsumowane za pomocą diagramu przepływu CONSORT (http://www.consort-statement.org/). Analiza celów wykonalności będzie miała charakter opisowy lub oparty na szacunkach z 95% przedziałem ufności.

Cel drugorzędny (Cel 2): ​​Statystyki opisowe zostaną przedstawione jako średnie i odchylenia standardowe dla zmiennych ciągłych oraz liczbowe (%) dla zmiennych kategorycznych. Zmiany zmiennych wynikowych od wartości początkowej do dnia 100 będą analizowane przy użyciu testu t dla par próbek (dane ciągłe), testu rang Wilcoxona ze znakami (dane porządkowe) lub testu McNemara (dane kategoryczne). W przypadku zmiennych również ocenianych przy wypisie iw 60. dniu zostanie zastosowana analiza wariancji z powtarzanymi pomiarami. Analizy podgrup zostaną przeprowadzone dla pacjentów w oparciu o intensywność schematu kondycjonowania (mieloablacyjny vs. o zmniejszonej intensywności) oraz w oparciu o to, czy pacjenci otrzymują terapię glikokortykosteroidami. Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu STATA wersja 12.1 (College Station, TX) i dla wszystkich testów statystycznych zostanie przyjęty poziom błędu I typu 0,05. Metoda Bonferroniego zostanie wykorzystana do dostosowania poziomu istotności dla wielokrotnego testowania drugorzędnych wyników, tak aby ogólny poziom wynosił alfa=0,05.